Cryptophycin: Total synthesis, structure-activity relationship, and tumor targeting

• Applicant: Professor Dr. Norbert Sewald
• Subject Area: Biological and Biomimetic Chemistry
• Term: from 2003 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5401539

Die Cryptophycine, eine Familie antimitotischer Naturstoffe, sind bereits in picomolaren Konzentrationen therapeutisch effektiv gegen eine Reihe ansonsten Medikamenten-resistenter Tumore. Eine neue Totalsynthese für Cryptophycine soll etabliert und für Struktur-Wirkungs-Beziehungen genutzt werden. Das Synthesekonzept für das Fragment A verwendet eine katalytische asymmetrische Bishydroxylierung, um zwei stereogene Zentren zu erzeugen. Die weiteren sterogenen Zentren werden diastereoselektiv durch substratkontrollierte Syntheseschritte erzeugt. Die dafür getesteten achiralen Reagenzien zeichnen sich durch paarweise komplementäre Topizität aus. Dies erlaubt die gezielte Synthese nicht nur des Fragments A, sondern wahlweise auch von acht der möglichen sechzehn Stereoisomere. Auch die Amino-Analoga des Fragments A werden zugänglich sein. Cryptophycin-Analoga, die im b2-Homoaminosäure-Fragment C eine Seitenkettenfunktionalität tragen, erlauben die Konjugation an homing devices, die spezifisch Tumorzellen erkennen und so den Antitumorwirkstoff an diese adressieren (tumor targeting). Die Konjugation der Analoga mit einer photoaktivierbaren Gruppe und einer Reportergruppe (Biotin oder Fluoreszenzmarker) sollte es erlauben, die bislang unbekannte Bindungsstelle von Cryptophycin an Tubulin über Photoaffinitätsmarkierung zu identifizieren.

• DFG Programme: Research Grants