Neue Aspekte von Thrombin im ischämischen Schlaganfall

• Applicant: Dr. Frank Nießen
• Subject Area: Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
• Term: from 2003 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5401809

Schlaganfälle sind die dritthäufigste Todesursache und die häufigste Ursache für dauerhafte Behinderung. Sie werden am häufigsten durch den Gefäßverschluss von hirnversorgenden Arterien verursacht. Das gefäßverschließende Material, der sogenannte Thrombus, besteht vor allem aus einem Fibrinnetzwerk, welches zahlreiche Enzyme (Proteasen) und Blutplättchen neben anderen Blutzellen enthält. Fibrin entsteht aus Fibrinogen durch das Wirken des Enzyms Thrombin. Allerdings ist diese sehr gut bekannte Funktion von Thrombin nicht die einzige. Es kann auch die Zellvitalität und die Gefäßdurchlässigkeit beeinflusst werden. Thrombin hat eine zentrale Stellung bei zahlreichen biologischen Vorgängen. Thrombin wirkt direkt auf blutgefäßauskleidende Endothelzellen über die spezifischen Rezeptoren PAR-1, PAR-3 und bei hohen Konzentrationen PAR-4. Thrombin spielt eine zentrale Rolle bei i) der mikrovaskulären Thrombose, ii) der zerebralen mikorvaskulären Permeabilität und iii) der neuronalen Schädigung, welche im experimentellen Schlaganfall vorkommen. Thrombin ist ebenfalls ein potenter Blutplättchen-Aktivator. Der Kenntnisstand über die Rolle von Thrombin bei der fokalen zerebralen Ischämie ist sehr gering. Nach der Wiedereröffnung eines verschlossenen Gefäßes mittels fibrinolytischer Medikamente stellt sich die folgende Frage: Was bewirkt aus dem Thrombus freigesetztes Thrombin i) an der Gefäßwand, ii) den nachgeschalteten Mikrogefäßen, die Neurone versorgen, und iii) in dem zuvor mangeldurchbluteten Gewebe. Mit den vorgeschlagenen Versuchen möchte wir wichtige Informationen über Effekte von Thrombin-Inhibitoren und Protease-Inhibitoren gewinnen. Letztere blockieren spezifisch in den Mikrogefäßen lokalisierte Thrombin-Rezeptoren und sollen positive Effekte hinsichtlich Blutgefäßpermeabilität und neuronaler Schädigung bewirken. Im besonderen Interesse stehen Thrombin-Effekte auf der mikrovaskulären Ebene. Die Ergebnisse werden von weitreichender Bedeutung für die klinische Schlaganfallbehandlung sein.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA
• Cooperation Partner: Professor Dr. Gregory J. del Zoppo