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Projekt
Molekulares Verständnis der Frakturheilung bei Erkrankungen mit früh-manifester Reduktion der Knochenmineraldichte
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Anke Baranowsky; Professor Dr. Johannes Keller, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517063424
Eine Verschlechterung der Knochenqualität geht mit einem erhöhten Frakturrisiko einher, was eine Gemeinsamkeit der Patient:innen mit früh-manifester Reduktion der Knochenmineraldichte (KMD) darstellt. Es wurden mehrere Risikofaktoren für eine verzögerte Frakturheilung identifiziert, darunter nicht nur Lebensstilfaktoren und Immun- oder Stoffwechselstörungen, sondern insbesondere auch früh einsetzende Erkrankungen mit niedriger KMD. Eine gestörte Knochenheilung bei Individuen mit pathologischen Genvarianten wurde jedoch bisher nicht systematisch untersucht. Da ein Frakturereignis schwerwiegende Auswirkungen auf die Prognose und Lebensqualität der betroffenen Patient:innen hat, ist es dringend erforderlich, die Grundlagen der gestörten Knochenregeneration bei den betroffenen Patient:innen zu verstehen. Hier gilt es zu klären, inwieweit spezifische Genvarianten den mehrstufigen Prozess der Frakturheilung auf zellulärer und molekularer Ebene beeinflussen, und ob spezifische pharmakologische Interventionen zur Verbesserung der Knochenregeneration geeignet sind. Im Rahmen der klinischen Forschungsgruppe ProBone wollen wir daher variantenspezifische Heilungsergebnisse definieren, die zugrundeliegende Pathophysiologie besser verstehen, die Entwicklung spezifischer therapeutischer Ansätze ermöglichen und unsere experimentellen Ergebnisse in Mausmodellen mit klinischen Daten korrelieren. Erstens werden wir unser standardisiertes Femur-Osteotomie-Frakturmodell verwenden, um den Knochenheilungsprozess in ausgewählten Mausmodellen der früh-manifesten KMD-Reduktion zu charakterisieren. Da die Knochenregeneration in hohem Maße von Entzündungsreaktionen und der Bereitstellung ausreichender Energie durch Stoffwechselprozesse abhängt, die durch spezifische pathogene Varianten bei früh-manifester KMD-Reduktion reguliert werden, werden wir zweitens die jeweiligen Auswirkungen einer veränderten Funktion von Immunzellen und der Stoffwechselkontrolle auf das Ergebnis der Knochenheilung in vivo und in vitro analysieren. Drittens werden wir etablierte Behandlungsschemata nutzen, um Veränderungen mit (i) beeinträchtigter Mineralisierung, (ii) unzureichender Osteogenese, (iii) exzessivem Kallusumbau, (iv) unzureichender Energieverwertung oder (v) Hyper- oder Hypoinflammation während der Knochenreparatur entgegenzuwirken und diese selektiv in Mausmodellen mit früh-einsetzender niedriger KMD anwenden. Schließlich werden wir versuchen, die klinische Relevanz unserer experimentellen Schlüsselergebnisse in Proben mit veränderter Knochenheilung bei Patient:innen mit/ohne früh manifestiertem KMD-Verlust im Vergleich zu gesunden Knochenproben zu demonstrieren. In enger Zusammenarbeit mit den anderen ProBone-Gruppen, die sich mit genetischen, metabolischen und immunologischen Aspekten befassen, soll dieses Projekt eine systematische und detaillierte Analyse der Knochenregeneration bei früh-manifester Reduktion der KMD ermöglichen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
