NF-kB-Aktivierung synovialer Fibroblasten und Makrophagen infolge AGE-RAGE-Interaktion als pathogenetischer Aspekt bei der rheumatoiden Arthritis

• Applicant: Professor Dr. Gert E. Hein
• Subject Area: Immunology
• Term: from 2003 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5402673

Chronische Entzündung ist häufig mit oxidativem Stress verbunden. Die Bildung von Advanced Glycation Endproducts (AGEs) wird durch oxidativen Stress besonders an langlebigen Proteinen wie Kollagen beschleunigt. AGEs können durch Bindung an entsprechende Rezeptoren (z.B. RAGE; Rezeptor für AGEs) Transkriptionsfaktoren beeinflussen und eine NF-kB-vermittelte Zellaktivierung induzieren. Dadurch wird die Synthese proinflammatorischer Zytokine gesteigert, was z.B. in humanen Synovialzellen zu verstärkter Proteinase-Produktion führen kann. Diese sind für den Knorpeldestruktionsprozess im Gelenk verantwortlich. Im vorliegenden Antrag soll die Gültigkeit dieser Hypothese für die rheumatoide Arthritis (RA) überprüft werden. Dazu wollen wir (1) an synovialen Fibroblasten und Makrophagen unter Kulturbedingungen und AGE-Zusatz die NF-kB-Aktivierung und die Expreesion proinflammatorischer Zytokine messen, (2) mittels Immunhistochemie im synovialen Gewebe von RA-Patienten die Carboxymethyllysin(CML)-Akkumulation, die RAGE-Expression und die NF-kB-Aktivierung darstellen und 3) an Blutmonozyten und T-Zellen mit Antikörpertechniken die AGE-Beladung (CML), den Besatz mit RAGE (Rezeptor für AGEs) und die NF-kB-Aktivierung quantifizieren. Diese Untersuchungen sollen die pathogenetische Bedeutung der AGE-induzierten NF-kB-Aktivierung in der RA analysieren, mit der mittelfristigen Möglichkeit der therapeutischen Blockade dieser Interaktion (z.B. durch lösliche RAGE).

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Dr. Sybille Franke