Der Einfluss von Emperipolese von neutrophilen Granulozyten in Megakaryozyten auf Thrombozyten

• Antragstellerin: Julia Katharina Kuehn
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Hämatologie, Onkologie ; Klinische Immunologie und Allergologie ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 540366457

Thrombozyten sind kleine Blutzellen, die essenziell zur Verhinderung von Blutungen und in der Immunabwehr sind. Zirkulierende Thrombozyten sind funktionell heterogen, was klinisch bedeutsam ist: prothrombogene Subpopulationen fördern kardiovaskuläre Erkrankungen und immunomodulatorische Subpopulationen verstärken pathologische Entzündung in Autoimmunität und Sepsis. Die der Thrombozytenheterogenität zugrunde liegenden Mechanismen sind noch wenig erforscht. Megakaryozyten (MKs) bilden Thrombozyten durch den Prozess der Thrombopoese. MK-Heterogenität gilt als eine mögliche Ursache der Thrombozytenheterogenität, die Evidenz hierfür ist jedoch begrenzt. Ein faszinierender Aspekt der MK-Heterogenität ist der Prozess der Emperipolese. Das Nigrovic Labor hat Emperipolese als eine neue Zell-in-Zell-Interaktion beschrieben, bei welcher neutrophile Granulozyten (Nφs) zunächst in einer Vakuole in MKs eindringen, um dann aus dieser Vakuole heraus transient das MK-Zytoplasma zu betreten. Intrazytoplasmatische Nφs verschmelzen mit einem MK-Organell, dem Demarkationsmembransystem, und übertragen dabei Lipide und Proteine auf MKs und die von ihnen freigesetzten Thrombozyten, was in vivo in zirkulierenden Nφ:MK Hybrid-Thrombozyten resultiert. Nφs verlassen darauf MKs intakt. Die biologische Relevanz der Hybrid-Thrombozyten ist unbekannt. Emperipolese ist bei allen untersuchten Säugetierarten evolutionär konserviert und tritt häufig auf: etwa 3-5% aller MKs im Knochenmark enthalten Nφs, und die Zahl steigt deutlich bei Entzündung, Thrombozytopenie und myeloproliferativen Erkrankungen. Dies legt nahe, dass Emperipolese in der Pathophysiologie hämotologischer und entzündlicher Erkrankungen relevant ist. Basierend auf preliminären Daten formulieren wir hier die Hypothese, dass Nφ:MK Hybrid-Thrombozyten prokoagulant und proinflammatorisch sind und dass Emperipolese somit einen neuen Mechanismus darstellt, durch welchen MK-Heterogenität Thrombozytenheterogenität bedingt. Wir formulieren zwei unabhängige Forschungsvorhaben, die darauf abzielen, den Einfluss von Emperipolese auf den Phänotyp (Vorhaben I) und die Funktion (Vorhaben II) von Thrombozyten zu untersuchen. In Vorhaben I werden wir Inhalt und Kinetik des Materialtransfers während der Emperipolese von Nφs auf MKs und Thrombozyten durch die Verwendung von Lattice light-sheet-Mikroskopie und Isotop-Tracern charakterisieren. In Vorhaben II werden wir die hämostaseologische Funktion von Hybrid-Thrombozyten und ihrer Interaktion mit zirkulierenden Nφs untersuchen. Wir erwarten, dass bestimmte Proteine und Lipide durch Emperipolese kontrolliert auf Thrombozyten übertragen werden, was in zirkulierenden Nφ:MK Hybrid-Thrombozyten mit einzigartigen funktionellen Eigenschaften resultiert. Dieses Projekt wird eine neue Ursache für die Thrombozytenheterogenität aufdecken und den Weg für translationale Studien ebnen, die wichtig für die Entwicklung gezielter Therapien bei thrombozytenvermittelten Erkrankungen sind.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Peter Nigrovic