Fusionsmediatoren der Nahrungsvakuole von Plasmodium falciparum und ihre Rolle in der Anlieferung von Wirtszellhämoglobin

• Antragsteller: Dr. Joachim Michael Matz
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 540803070

Malaria wird durch einzellige Parasiten der Gattung Plasmodium verursacht, welche wiederholt in Erythrozyten eindringen und diese zerstören. Der virulenteste Malariaparasit, Plasmodium falciparum, nimmt im Laufe seiner intrazellulären Entwicklung bis zu 80% des Wirtszellhämoglobins auf. Dies geschieht an spezialisierten Einstülpungen der Parasitenoberfläche, den sogenannten Zytostomen. Hier werden hämoglobingefüllte Transportkompartimente abgeschnürt, welche im Anschluss mit der Nahrungsvakuole fusionieren, einem angesäuerten lysosomartigen Parasitenorganell, in dem das Hämoglobin proteolytisch verdaut wird. Endozytose und Abbau des Wirtszellhämoglobins sind essentiell für das Überleben des Parasiten im menschlichen Blut und stellen wichtige Stellschrauben für die Sensitivität gegenüber antiparasitären Wirkstoffen dar. Jedoch sind die molekularen Mechanismen, die zur Fusion zwischen den Transportkompartimenten und der Nahrungsvakuole führen, gänzlich unbekannt. In einer Pilotstudie haben wir zwei Proteine identifiziert, welche für diesen Fusionsprozess verantwortlich zu sein scheinen: SNARE4 und SNARE9. Beide Proteine lokalisieren zu kleinen vesikulären Organellen und zur Membran der Nahrungsvakuole. Ihre genetische Inaktivierung führt zum Absterben der Parasiten und ist gekennzeichnet durch die intraparasitäre Ansammlung vesikulärer Kompartimente, welche mit Hämoglobin gefüllt zu sein scheinen. Basierend auf unseren Beobachtungen stellen wir die Hypothese auf, dass SNARE4 und SNARE9 einen gemeinsamen SNARE-Komplex bilden, um kooperativ die Fusion zwischen den Hämoglobintransportkompartimenten und der Nahrungsvakuole herbeizuführen. Um die molekularen Funktionen von SNARE4/9 zu definieren, verfolgen wir fünf klar umrissene Forschungsziele: (1) den Ursprung der Vesikel in SNARE4/9-defizienten Parasiten aufklären, (2) die subzelluläre Dynamik von SNARE4/9 in Raum und Zeit charakterisieren, (3) die Membrantopologie von SNARE4/9 bestimmen, (4) testen, ob die beiden Proteine im Kontext eines gemeinsamen SNARE-Komplexes interagieren, und (5) induzierte Fusionsdefekte ausnutzen, um das Hämoglobintransportkompartiment zu charakterisieren. Um diese Ziele zu erreichen, integrieren wir modernste experimentalgenetische Methoden mit quantitativen Bildgebungsverfahren und Proteininteraktionsstudien. Die geplanten Untersuchungen werden die molekularen Mechanismen einer zentralen metabolischen Achillesferse des Parasiten erhellen – der kompletten Abhängigkeit von den Makromolekülen der Wirtszelle.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen