Untersuchung der Rolle von TCF7L2 hinsichtlich des Leberstoffwechsels

• Antragstellerin: Dr. Mareike Schell
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 540879521

Da die Prävalenz von Diabetes und die der damit einhergehenden Begleiterkrankungen, beispielsweise nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen, kontinuierlich ansteigt, ist die Entwicklung von neuen Präventions- und Therapiemöglichkeiten unabdingbar. Viele unserer Einsichten in die Krankheitsentstehung stammen von großangelegten Humanstudien, die kausale Assoziationen zwischen Genvarianten und Stoffwechselparametern identifizieren konnten. Dadurch wurde bereits im Jahr 2006 das 'Diabetes-Gen' TCF7L2 identifiziert, das nicht nur mit einem erhöhten Risiko für Diabetes zusammenhängt, sondern auch das Risiko für Fettlebererkrankungen erhöht. Der genaue Wirkmechanismus ist jedoch nicht vollständig aufgeklärt und besonders die Rolle von TCF7L2 im Leberstoffwechsel bleibt ungeklärt. Daher ist das Ziel des Vorhabens die Untersuchung der Rolle von TCF7L2 im Leberstoffwechsel. Unveröffentlichte Vorarbeiten aus dem Gastlabor haben bereits zeigen können, dass eine Hepatozyten-spezifischer Deletion (knock-out, KO) von TCF7L2 zwar den Glukosestoffwechsel nicht beeinträchtigt, jedoch dazu führt, dass sich die Fetteinlagerungen in der Leber unterschiedlich darstellen (regionalspezifisch in Kontrollmäusen, uniform in TCF7L2-KO Mäusen) , woraus sich in Kombination mit einer sogenannten single nucleus RNA-Sequenzierungsanalyse ableiten lässt, dass die Wirkung von TCF7L2 in der Leber nicht gleichmäßig ausgeprägt ist und ein TCF7L2-KO die Organisation des Stoffwechsels stört. Dies soll anhand von zwei Beispielen im Antrag untersucht werden. Zum einen wurde bereits gezeigt, dass sich Mitochondrien in verschiedenen Regionen (je nach Lage der einzelnen Hepatozyten) der Leber unterscheiden, und dass dies in TCF7L2-KO Mäusen verändert sein könnte. Da eine mitochondriale Dysfunktion Bestandteil der Fettlebererkrankung sein kann, könnte der TCF7L2-KO zu nachteiligen Effekten, beispielsweise zu einem nicht optimal adaptierten mitochondrialen Stoffwechsel, führen und dadurch eine Fettakkumulation begünstigen. Zum anderen habe ich in einer Vorarbeit im Gastlabor zeigen können, dass in TCF7L2-KO Mäusen die Genexpression der beiden wichtigsten Metformintransporter in der Leber OCT1 und OCT3 stark reduziert vorliegen, was zu einer Metforminresistenz führen könnte und dadurch die positiven Effekte von Metformin auf den Leberstoffwechsel, wie beispielsweise eine Verringerung der Fetteinlagerung, verhindert.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Sudha Biddinger