Virus-basierte Kombinations-Immuntherapie: Ein systemischer Ansatz in Therapie-refraktären Tumor-Mikromilieus

• Antragsteller: Dr. Hans Martin Singh
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 540928754

Hintergrund: Die prinzipiell erfolgreiche Immuntherapie solider Tumore wird limitiert durch ein unzureichendes Verständnis der Tumormikroumgebung (TME) und deren Dynamik. Dieser Umstand schmälert Behandlungserfolge bei immunrefraktären Patienten. Er bremst auch die Entwicklung neuartiger Immuntherapien mit klinischem Zusatznutzen. So konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung mit replizierenden Viren (sogenannten onkolytischen Viren [OV]) die TME vielfach günstig beeinflusst. Die Hinzugabe von Virotherapeutika zur etablierten Immuntherapie führte jedoch in randomisierten Studien bisher nicht zur Verbesserung klinischer Endpunkte. Ziele: In diesem Projekt soll die Resistenz solider Tumoren gegenüber aktuellen Immuntherapien untersucht und umgangen werden. Das spezifische Ziel besteht in der Erforschung primärer und adaptiver Resistenzmechanismen, welche in der Plastizität der TME begründet sind, Interaktionen zwischen unterschiedlichen Zelltypen involvieren und klinische Therapieerfolge beeinträchtigen. Hypothese: Virus-basierte Therapien können in ausgewählten Situationen eine TME-vermittelte Immunresistenz von soliden Tumoren durchbrechen, die auf der Kooperation unterschiedlicher Zelltypen basiert. Experimentelle Strategie: Patientengewebe und immunkompetente Mausmodelle werden als komplementäre Systeme zur Erstellung funktioneller und molekularer Immunprofile eingesetzt. Die Humangewebe-Analyse fokussiert auf Tumorproben von Patienten unter klinischer Immuntherapie. Parallel dazu werden in murinen Tumormodellen experimentelle Therapien (einschließlich T-Zell-Transfer und Immuncheckpoint-Inhibition) als Selektionsdruck eingesetzt. Diese Strategie ermöglicht eine aktive Selektion resistenter Tumorbestandteile und erlaubt es, die Testung OV-basierter Therapien auf diesen klinisch relevanten Anwendungsbereich zu konzentrieren. Um die o.g. Hypothese zu testen wird ein vorhandenes Portfolio von OV (inkl. modifizierter Masernviren und Vesikulärer Stomatitis- Viren) zur gezielten Immunmodulation der TME in Patientenproben und murinen Tumoren eingesetzt. Methodik: TME-Evolution und selektierte Resistenzphänotypen werden in einem iterativen systembiologischen Ansatz untersucht. Um der Komplexität von Tumorökosystemen Rechnung zu tragen, wird eine integrierte Charakterisierung sowohl von Einzelzellen als auch der Gewebestruktur durchgeführt. Der Schwerpunkt liegt dabei auf dem Immunzell-Kompartiment im Hinblick auf zelluläre Phänotypen, Funktionszustände und Interaktionen. Die resultierenden molekularen Profile dienen zur Rekonstruktion von Zellnetzwerken welche relevant für die TME-vermittelte Tumorresistenz gegenüber Immuntherapien sind. Die spezifischen Effekte ausgewählter Virotherapien auf diese TME-Zellnetzwerke werden ermittelt. Relevanz der erwarteten Ergebnisse: Die Ergebnisse dieser Studie könnten die Weiterentwicklung bestehender klinischer Therapien unterstützen und Argumente für neue Kombinations-Immuntherapien liefern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Richard G. Vile, Ph.D.