Signaltransduktionswege von Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha) in der Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CEDE)

• Applicant: Dr. Martin Holtmann
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2003 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5410466

Das Zytokin TNF-a spielt eine zentrale pathogenetische rolle beim Morbus Chrohn (MC) und ist der angriffspunkt verschiedener therapeutischer Strategien. TNF-a aktiviert in seiner löslichen Form (sTNF-a) hauptsächlich den TNF-Rezeptor 1, in seinr membranständigen Form (mTNF-a) den TNF-Rezeptor 2. TNF-Rezeptor 1 galt als der hauptvermittler der TNF-a Wirkung, über die TNFSignaltransduktion bei der Colitis war jedoch bislang wenig bekannt. Wir konnten durch klinische Untersuchungen und mithilfe experimenteller Colitis-Modelle erstmalig zeigen, dass TNF-Rezeptor 2 eine eigenständige, wichtige pathogenetische Rolle beim MC spielt. Wir möchten jetzt zwei Ziele verfolgen. Unter Ziel 1 des Antrages sollten die pathogenetischen Mechanismen der TNF-Rezeptor 2 vermittelten Colitis in unseren Colitis-Modellen weiter untersucht werden. Unter Ziel 2 möchten wir die pathogenetische Rolle von mTNF näher untersuchen durch Messung der Expression von mTNF auf Entzündungszellen im Blut und Darm von Patienten mit MC versus Kontrollen, durch Analyse der Signaltransduktion von mTNF in in vitro Experimenten und durch Induktion einer experimentellen Colitis in mTNF-transgenen Mäusen. Diese geplanten Untersuchungen könnten zu einem besseren Verständnis der Pathogenese des MC beitragen und die Basis für die Entwicklung gezielterer, dauf den Darm beschränkter Inhibitoren der TNF-a Wirkung und damit für die Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten des MC liefern.

• DFG Programme: Research Grants