Funktionelle Konsequenzen eines spinalen Prostaglandinshifts nach mPGES-1-Deletion

• Antragsteller: Professor Dr. Gerd Geisslinger
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2003 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5410616

Im Hinterhorn des Rückenmarks werden aus der Peripherie kommende nozizeptive Reize auf zentrale Neurone umgeschaltet. Prostaglandin E2 (PGE2) ist ein wichtiger Mediator dieser spinalen nozizeptiven Transmission. Es ist bekannt, dass nicht-selektive und selektive Cyclooxygenase-(COX-) Inhibitoren (nicht-steroidale Antiphlogistika) durch Hemmung der PGH2-Synthese, der Vorstufe aller Prostaglandine analgetisch und antiphlogistisch wirken. Substanzen, die die PGE2-Synthese durch Blockade der nachgeschalteten PGE-Synthasen selektiver hemmen, könnten möglicherweise vergleichbare erwünschte Wirkungen wie COX-Hemmer haben, ohne die Synthese anderer Prostanoide zu stören. In diesem Projekt sollen die Expression, Regulation und funktionelle Bedeutung der verschiedenen bisher ausschließlich in anderen Geweben charakterisierten PGE-Synthasen (cPGES, mPGES-1 und mPGES-2) und deren Kolokalisation mit Cyclooxygenasen im Rückenmark und DRG-Neuronen untersucht werden. Expression und Regulation werden mittels quantitativer RT-PCR, in-situ-Hybridisierung und Western Blot charakterisiert. Weiterhin sollen im Rückenmark Untersuchungen zur Transkriptionskontrolle der für das pronozizeptive PGE2 wichtigen PGE-Synthasen durchgeführt werden. Schließlich ist geplant, die funktionelle Bedeutung in verschiedenen nozizeptiven Modellen nach Antisense-Behandlung und in mPGES-1-knock-out Mäusen zu analysieren. Am Ende [...] sollte es aufgrund der geplanten Experimente möglich sein, detaillierte Aussagen zu machen, ob und wenn ja welche PGE-Synthase sich als neues, selektives Target für die Schmerztherapie eignen könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen