Funktionelle Konsequenzen eines spinalen Prostaglandinshifts nach mPGES-1-Deletion
Final Report Abstract
Nach peripherer nozizeptiver Stimulation wird im Rückenmark PGE2 freigesetzt. Diese induzierte PGE2-Synthese wird hauptsächlich über die COX-2 und die mit ihr funktionell gekoppelte PGE-Synthase, die mPGES-1, vermittelt. Eine genetische Deletion oder pharmakologische Hemmung der mPGES-1 reduziert im Rückenmark die induzierte PGE2-Synthese. Trotz dieser, für die spinale PGE2-Synthese wichtigen Funktion der mPGES-1, zeigten mPGES-1-defiziente Mäuse in COX-2-abhängigen Schmerzmodellen kein reduziertes nozizeptives Verhalten. Grund für dieses unerwartete Ergebnis ist eine Verlagerung der spinalen Eicosanoidsynthese zu anderen, ebenfalls pronozizeptiv wirkenden Prostanoiden wie PGI2, PGD2 und PGF2a. In dem beantragten Projekt sollte deshalb geklärt werden, welche dieser Prostanoide die antinozizeptive Wirkung einer PGE2-Synthesehemmung im Rückenmark funktionell kompensieren und wie sich deren Wirkungen mechanistisch unterscheiden. Wir konnten darüber hinaus zeigen, dass PGE2 in Mikroglia die Synthese pro-inflammatorischer Zytokine hemmt und dadurch die Expression von COX-2 und mPGES-1 verhindem kann. Die mPGES-1-vermittelte PGE2-Synthese könnte daher auch zur Terminierung einer bestehenden Hyperalgesie beitragen. Es sollte deshalb untersucht werden, ob eine mPGES-1-Deletion zu höheren Zytokinspiegeln im Rückenmark führt, hierdurch der Verlauf inflammatorischer Schmerzen beeinflusst wird und im Rückenmark die mPGES-1 paradoxerweise auch antihyperalgetische Effekte vermitteln kann.
Publications
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