Longitudinale Analyse und therapeutische Erschließung von Strahlentherapie-Resistenzmechanismen in Gliomen [R2-GLIO]

• Antragsteller: Dr. Emre Kocakavuk
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 541076190

Diffuse Gliome sind die häufigste und aggressivste Form von Hirntumoren bei Erwachsenen. Rezidive trotz multimodaler Behandlung sind mit einer schlechten Prognose verbunden. Longitudinale Studien lieferten Einblicke in klonale Evolution und Therapieresistenz. RT ist mit einer genomischen Deletionssignatur (RTscars) assoziiert, die durch die fehlerhafte Reparatur von RT-induzierten DSBs über c-NHEJ entsteht und Tumore mit besonders schlechtem Outcome kennzeichnet. Auf nicht-genetischer Ebene prägen RTscars den zellulären Übergang zu einem aggressiveren und proliferativen E2F/EZH2-getriebenen Stammzell-ähnlichen Phänotyp. Dies eröffnet potenzielle pharmakologische Schwachstellen zur erhöhten Strahlensensitivität. Schließlich gehen RTscars mit einer Zunahme von Frameshift-induzierten Neoantigenen einher, was eine Rationale für die Kombination von RT und Immuno-Onkologie liefert. Während die Mikroumgebung des Glioms bekanntermaßen immunsuppressiv ist, haben spezifische immunstimulierender Behandlungskombinationen ein immenses Potenzial zur immunologischen Tumorelimination. Ich verwalte und besitze exklusiven Zugang zur neuesten, unveröffentlichten Version des GLASS-Datensatzes, der die größte gematchte (Primär/Rezidiv) Gliom-Kohorte darstellt. Unter Nutzung dieser vorteilhaften Position werden die Mechanismen der RT-Resistenz umfassend charakterisiert und für therapeutische Zwecke genutzt. Die Veränderungen im zellulären Ökosystem werden in den multi-omischen GLASS- und HMF-Datensätzen longitudinal analysiert. Darüber hinaus wird eine präklinische Plan-Gliom-Platform für funktionelle Analysen eingesetzt, die in vitro Zelllinien mit in vivo GEMM-Modellen für niedrig- und hochgradige Gliome bei Erwachsenen kombiniert. Der Antrag stützt sich auf umfangreiche vorläufige Daten und nutzt innovative, hochmoderne computergestützte und funktionelle Technologien. Dazu gehören die Multi-Omic-Sequenzierung, Zellstatus- und Ökosystem-Inferenz, CRISPR/Cas9- und pharmakologisches Targeting, longitudinale in-vivo-Bildgebung, scRNAseq und Immun-/Zytokin-Profiling. Auf der Grundlage dieser Überlegungen habe ich drei spezifische Ziele formuliert, die sich aus drei Hypothesen ergeben: Hypothese 1: Therapieinduzierte genomische Veränderungen, insbesondere RTscars, treiben transkriptionelle zelluläre Zustandsübergänge an und formen das zelluläre Ökosystem. Ziel 1: Umfassende molekulare Charakterisierung von RT-assoziierten Veränderungen in zellulären Ökosystemen. Hypothese 2: Stemness- und Seneszenz-Signaturen tragen zur RT-Resistenz bei und können epigenetisch getargeted werden. Ziel 2: Genetisches und pharmakologisches Targeting zielgerichteter Signaturen (Stemness und Seneszenz) in RT-resistenten Gliomzellen. Hypothese 3: RT-induzierte Veränderungen im zellulären Ökosystem können ein wirksames immunonkologisches Ziel darstellen. Ziel 3: Funktionelle Validierung von RT und immunonkologischen Wirkstoffkombinationen in immunkompetenten Gliom-Mausmodellen

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen