Chronische, wiederholte niedrigdosierte THC-Behandlung hat eine gesundheitsfördernde Wirkung im Alter und erhöht den Anti-Aging-Effekt einer senolytischen Behandlung

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Andras Bilkei-Gorzo
• Fachliche Zuordnung: Gerontobiologie und Geriatrie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 541388852

Unsere Forschung soll klären, ob eine chronische niedrigdosierte THC-Behandlung bei alten Mäusen die kognitive und körperliche Alterung verlangsamt. Wir fragen auch, ob die Kombination von THC und senolytischer Behandlung einen kumulativen Effekt auf die Gesundheit und Lebenserwartung hat. Im ersten Hauptziel unserer vorgeschlagenen Studien ist zu klären, ob eine lang anhaltende Erhöhung der Cannabinoid CB1-Rezeptor Aktivität durch wiederholte chronische THC-Behandlung die Gehirnalterung verlangsamt und die körperliche Gesundheit, die Lebenserwartung erhöht wird. Wir haben bereits gezeigt, dass eine 28-tägige THC-Behandlung die Lernfähigkeit und das Gedächtnis älterer Tiere verbessert, indem sie die Synapsendichte, das Expressionsmuster und die epigenetischen Markierungen auf das für junge Tiere typische Niveau zurückbringt. Es ist jedoch nicht bekannt, ob es möglich ist, die kognitive Leistung im gesamten mittleren und letzten Lebensabschnitt einer Maus zu verbessern, indem die Gehirnalterung durch wiederholte THC-Behandlungen verlangsamt wird. THC übt seine positiven Anti-Aging-Effekte speziell auf Neuronen aus und beeinflusst den Alterungsphänotyp von Gliazellen nicht signifikant. Daher stellen wir auch die Hypothese auf, dass eine Kombination aus der neuronenspezifischen THC-Behandlung und der glia-spezifischen senolytischen Behandlung effektiver ist als die Einzelbehandlungen. Als zweites Hauptziel werden wir die Wirksamkeit der wiederholten THC- und senolytischen Behandlungen allein und in Kombination miteinander vergleichen. Mehrere experimentelle und klinische Beweise belegen, dass die Alterung des Gehirns und des Körpers einander beeinflussen, weshalb wir die Hypothese aufstellen, dass die Verlangsamung der Alterung des Gehirns die Alterung des Körpers positiv beeinflusst. Wir werden die Wirksamkeit unserer Behandlungsstrategien bei der Verringerung altersbedingter funktioneller, molekularer und struktureller Veränderungen in der 15 Monate alten Kohorte bewerten. Wir werden auch die langfristigen Auswirkungen wiederholter Behandlungen in der 30 Monate alten Kohorte auf die Entwicklung von Gebrechlichkeit und Überleben untersuchen. Um die kausale Beziehung zwischen unseren Behandlungsstrategien zu untersuchen, schlagen wir in Ziel 3 vor, dass die hypothalamische CB1-Rezeptoraktivität und ihre Wirkung auf die Mikrogliaaktivität eine Schlüsselrolle bei der Wirksamkeit von THC und senolytischer Behandlung sowie bei ihrem Zusammenwirken spielt. Wir werden die Anti-Aging-Effekte von senolytischen und THC-Behandlungen sowie deren Kombination zwischen Kontrolltieren und Mäusen mit erhöhter hypothalamischer pro-inflammatorischer Gliaaktivität aufgrund hypothalamusspezifischer Deletion von CB1-Rezeptoren vergleichen und uns dabei auf die Umkehrung altersbedingter Veränderungen nach einem Behandlungsregime bei 15 Monate alten Mäusen konzentrieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen