Identifizierung eines krankheitsverursachenden Genes für periodische Katatonie auf Chromosom 15q15
Final Report Abstract
Das Krankheitsbild der periodischen Katatonie (PECA) ist ein Phänotyp aus der Gruppe schizophrener Psychosen. In zwei genomweiten Kopplungsstudien hatten wir jeweils einen Genort auf Chromosom 15q15 identifizieren können, unter der Annahme eines autosomal dominanten Erbgangs mit verminderter Penetranz. Das Krankheitsbild ist jedoch genetisch heterogen. In Zusammenarbeit mit Prof. Gerald Stöber, Universität Würzburg, verfolgten wir das Ziel der Identifizierung eines Kandidatengens für PECA in dem Kopplungsintervall auf Chromosom 15q mittels Kopplungsungleichgewichtsstudien und systematischen Mutations-Screening positioneller Kandidatengene. Außerdem wurden im Laufe des Projektes weitere Patienten und Familien mit der Erkrankung rekrutiert. Zuletzt standen uns 344 Patienten und 585 Kontrollen-Individuen für die Studien zur Verfügung, die alle nach einheitlichen Kriterien von Prof. Stöber untersucht wurden. Die Kandidatenregion ist 7,35 Millionen Basenpaare groß und enthält 123 Gene wovon 79 eine Expression im Gehirn zeigten. Wir sequenzierten alle Gehirn-exprimierten Gene in 8 Patienten und 8 Kontrollindividuen, einschließlich je eines Patienten aus den 3 großen Familien, die mit Kopplung zu diesem Locus vereinbar waren. Die Sequenzierungsstrategie umfasste die Exon-Intron-Grenzen, das 3’- und 5’-UTR, sowie 1.500 Basenpaare vor dem Beginn des Gens. Insgesamt wurden 831 Sequenzabschnitte bei jedem dieser 16 Individuen untersucht. Es konnte aber keine krankheitsverursachende Mutation identifiziert werden. Anschließend untersuchten wir evolutionär konservierte Sequenzabschnitte auf das Vorliegen von Sequenzvarianten. Es wird vermutet, dass diese Abschnitte regulierend auf die Expression verschiedener Gene wirken können. Insgesamt wurden 11 solcher Abschnitte in der Region identifiziert und erneut in denselben Probanden sequenziert. Allerdings konnte auch hier keine krankheitsverursachende Mutation identifiziert werden. Wir untersuchten die Region auch auf Kopienzahlvarianten, die krankheitsverursachend sein können, wenn sie Dosissensitive Gene umfassen. Keiner der Patienten wies aber eine solche Variante auf. Nachdem keine ursächliche Variante in dem Abschnitt auf Chromosom 15q identifiziert werden konnte, erweiterten wir die Analyse auf das restliche Genom und führten eine genomweite Assoziationsanalyse mit Einzelbasenpaar-Polymorphismen (SNPs) durch. Wir wählten einen s.g. Pooling-Ansatz, bei dem die DNA-Proben von Patienten und Kontrollen jeweils zusammen auf einem hochdichten Microarray mit 500.000 SNPs auf genetische Assoziation analysiert werden. In einem gestuften Ansatz identifizierten wir eine Reihe solcher assoziierter Genorte, die in verschiedenen PECA Kollektiven bestätigt werden konnten. Die beiden am stärksten assoziierten Genorte wurden auch in weiteren Kollektiven von Patienten mit anderen Formen der Schizophrenie untersucht, wobei allerdings ein gemischtes Ergebnis resultierte. Ein Teil der Kollektive zeigte Assoziation, ein anderes allerdings nicht. Ob dies auf Unterschiede in der klinischen Klassifikation der Patienten zurückzuführen ist, oder ob hier ein zufälliger, falsch positiver Befund vorliegt, muss weiter untersucht werden. Letztlich konnten wir trotz intensiver Bemühungen keine ursächliche Sequenzvariante in dem Intervall auf Chromosom 15q15 finden, die unsere Ausgangshypothese eines Hauptgenortes für Periodische Katatonie in diesem Abschnitt erhärtet hätte. Die Ätiologie dieser Erkrankung bleibt somit ungeklärt. Zukünftige Studien müssen zeigen, ob die jüngst für andere Formen der psychoaffektiven Psychosen identifizierten Genorte auch für die Periodischen Katatonie relevant sind.
Publications
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