Kontrolle proteolytischer Mechanismen zur Aufrechterhaltung der Gewebshomöostase in Leberepithelien
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die zentrale Aufgabe unseres Forschungsvorhabens war es zu ermitteln, inwieweit Dysregulation des proteolytischen Cyclin E und p27 Abbaus zur Entstehung von Tumoren bzw. deren Vorstufen in Leberzellen führt. Wir gingen von der Hypothese aus, dass Prozesse die in den kontrollierten Abbau von Cyclin E bzw die Kontrolle von Cyclin assozierter Kinaseaktivität im ruhenden Hepatozyten eingreifen, zu fehlerhaftem Zellzykluseintritt und möglicherweise zur genetischen Instabilität führen können. Diese Zusammenhänge haben wir einerseits in skp2 knockout Mäusen, die einen Defekt im Abbau des Zellzyklusinhibitorss p27 aufweisen, und andererseits in Cul3 knockout Mäusen, die einen Defekt im Cyclin E Abbau aufweisen, untersucht. Unsere Untersuchungen zum Abbau von Cyclin E durch das Cul3 System zeigen, dass der Verlust von Cul3 zur Akkumulation von Cyclin E und zur Entstehung von aktiven Cyclin/Kinase Komplexen führt. Die Konsequenz des dysregulierten Cyclin E Abbaus ist die Enstehung genetisch instabiler Hepatozyten. Der Verlust von Cul3 während der Embryonalentwicklung führt hingegen zu einem gänzlich anderen Phänotyp nämlich der Expansion einer albumin-positiven Population hepatischer Stammzellen, die ihr Proliferationspotential auch nach Abschluss der Embryonalentwicklung beibehalten und zu einer kompletten Durchsetzung der adulten Leber mit CD34 positiven Zellen führt. Wir konnten weiterhin zeigen, dass es durch den Verlust von Cul3 und die Akkumulation von Cyclin E zur Entstehung von HCC und insbesondere zur Bildung von aneuploiden Zellen während der HCC Entstehung kommt. Wir konnten zeigen, dass es sich bei den unreifen hepatischen Cul3 negativen Zellen um Stammzellen handelt und das diese Zellen als HCC Tumorstammzelle fungieren können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2004) Genes Dev 18, 2602-2607
Kossatz, U., Dietrich, N., Zender, L., Buer, J., Manns, M. P., and Malek, N. P.
