Structural and functional biology of the HP68 ABC ATPase

• Applicant: Professor Dr. Karl-Peter Hopfner
• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 2003 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5415538

Das 68 kDa Wirtsprotein (HP68) ist eine essenzielle zelluläre ATPase, die von Archaebakterien bis zum Menschen hochkonserviert ist. Die essenzielle zelluläre Aufgabe von HP68 wurde noch nicht gefunden, jedoch benötigt der humane ImmundefizienzVirus (HIV) HP68, um sein Nukleoprotein-Kapsid zu assemblieren. Zusätzlich wurde gefunden dass HP68 den Tumorsuppressor RNase-L inhibiert. Der Mechanismus von HP68 in diesen krankheitsrelevanten Prozessen ist nicht bekannt. In diesem integrierten zellbiologischen, biochemischen und röntgenkristallographischen Antrag wollen wir die zelluläre Funktion und den zugrundeliegenden Mechanismus von HP68, sowie dessen Adaptation in menschlichen Erkrankungen aufklären. Dazu wollen wir folgende Fragen beantworten: Was ist die konservierte, essenzielle zelluläre Aufgabe von HP68? Was sind die zellulären Substrate? Was ist die Rolle der ATP-Hydrolyse? Wie hilft diese Funktion, HIV Kapside zu assemblieren und RNase-L zu inhibieren? Basierend auf unseren vorläufigen strukturellen und funktionellen Ergebnissen ist unsere Arbeitshypothese, dass HP68 ein ATP-gesteuertes Chaperon für RNA-Protein Komplexe ist, und dass diese Funktion von HIV ausgenützt wird, um Kapside zu assemblieren. Wir erwarten, dass die Ergebnisse dieses Antrags nicht nur dazu beitragen werden, HP68 als anti-HIV und anti-Prostatakrebs Target zu etablieren, sondern eine neue, essenzielle Form der Faltungs- und Assemblierungsunterstützung von RNA-Proteinkomplexes aufzeigen kann. Daher sehen wir dieses Projekt als sowohl wissenschaftlich als auch biomedizinisch hochrelevant.

• DFG Programme: Research Grants