Identifizierung von neuen Schlüsselgenen in der Leukämogenese beim myelodysplastischen Syndrom

• Applicant: Professor Dr. Wolf-Karsten Hofmann
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2004 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5416969

Das Myelodysplastische Syndrom (MDS) ist eine klonale Knochenmarkerkrankung, die im frühen Stadium durch eine periphere Panzytopenie charakterisiert ist. Im Verlauf der Erkrankung kommt es in vielen Fällen (ca. 50 % bei der Betrachtung aller Risikogruppen) zur Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML). Am Beispiel des MDS - früher auch als Präleukämie bezeichnet - konnte bisher durch verschiedene zellbiologische und molekulargenetische Methoden gezeigt werden, daß für die leukämische Transformation der hämatopoetischen Stammzelle die Kummulation von einer Vielzahl von endogenen und exogenen Ereignissen erforderlich ist. Damit ist das MDS eine Modellerkrankung der Hämatopoese und sehr gut für die Untersuchung von Pathomechanismen der Leukämogenese geeignet. Mittels globaler Genexpressionsanalyse mit Mikroarrays soll die Genexpression von adulten hämatopoetischen Stammzellen und Zellen in verschiedenen Differenzierungsstufen der Hämatopoese charakterisiert werden. Dabei sollen sowohl die Expressionsmuster in normalen Zellen (gesunde Knochenmarkspender) mit denen in Zellen von MDS-Patienten verglichen als auch die Änderung der Expressionsmuster während der zellulären Differenzierung untersucht werden. Ziel dieser Experimente ist es, Ursachen für die Störung in Proliferation und Differenzierung hämatopoetischer Zellen beim MDS zu erkennen und sogenannte "Target"-Gene zu finden, die später die Grundlage für spezifische therapeutische Ansätze beim MDS sind. Das in Vorarbeiten bereits identifizierte Gen DLK1 (delta, Drosophila homolog-like 1), welches in Stammzellen von Patienten mit MDS im Vergleich zu gesunden Zellen hoch exprimiert ist, ist der erste Kandidat, dessen Expression (allelospezifische Regulation durch genomisches Imprinting) und Funktion in biologischen Modellen untersucht werden soll.

• DFG Programme: Research Grants