Analyse der vom Korepressor DP103 benutzten Repressionsmechanismen im Kontext des durch METS induzierten Zellzyklusarrests

• Antragsteller: Dr. Sven Heinz
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2003 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5417400

Die Entwicklung von Monozyten/Makrophagen aus Vorläuferzellen ist begleitet von einem irreversiblen Profilerationsstop, induziert durch die stabile Repression proliferationsassoziierter Gene. Störungen der bei der Induktion des Go-Phase-Arrests aktiven Mechanismen spielen eine zentrale Rolle bei der Leukämogenese. Der kürzlich als proliferationsinhibierend identifizierte Ets-Familien-Repressor METS ist wahrscheinlich für die Induktion des Zellzyklusarrests terminale differenzierter Makrophagen verantwortlich. Dabei zeigten Untersuchungen in Zelllinien, dass zur Vermittlung des wachtstumsinhibierenden Effekts das durch METS rekrutierte RNA-Helikase/Repressor-Zwittermolekül DP 103 erforderlich ist. Um die von DP 103 benutzten Repressionsmechanismen und seine Rolle bei der Proliferationsinhibition zu untersuchen, soll in der Maus ein mutiertes DP 103 Allel erzeugt werden, das konditionalen "Knock-out" von DP 103 in Makrophagen und ihren Vorläufern erlaubt. Da beim Go-Arrest epigenetische Regulationsmechanismen eine zentrale Rolle spielen, soll parallel über einen einziartigen Ansatz im großen Maßstab das In vivo-Bindungsverhalten von DP 103 an bis zu 8000 Promotoren mit dem epigenetischen Modifikationsstatus seiner Zielpromotoren korreliert werden. Der Vergleich mit den entsprechenden Daten aus METS -/- und später DP 103 -/- Makrophagen und die Integration mit den entsprechenden über cDNAMicroarray-Hybridisierung erhobenen mRNA-Expressionsdaten wird die von DP 103 abhängigen epigenetischen Modifikationen identifizieren und zusätzlich wichtige und neuartige Erkenntnisse über das transkriptionelle Programm liefern, das der terminalen Differenzierung von Makrophagen zugrunde liegt.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien