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Projekt
Vernetzung der lokalen Produktion von mitochondrialen Proteinen mit der Proteostase in Neuronen
Antragstellerinnen
Professorin Irina Dudanova, Ph.D.; Professorin Dr. Angelika Harbauer
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 541742535
Die Biogenese mitochondrialer Proteine wurde lange Zeit nur im somato-dendritischen Teil eines Neurons vermutet, was jedoch mit dem aktiven Transport von Mitochondrien in Axone und Dendriten kontrastiert. In der Tat haben neueste Studien eine lokale Synthese von mitochondrialen Proteinen in distalen Regionen fern des Zellkörpers bestätigt. Es ist jedoch nicht bekannt, wie eine Fehlfunktion des mitochondrialen Imports innerhalb des langestreckten Neurons kommuniziert wird und wie dies das lokale und globale Proteostase-System verändert. Da sowohl mitochondriale Dysfunktion als auch eine defekte Proteostase Kerngeschehnisse in der Pathogenese von neurodegenerativen Krankheiten sind, scheint die spezielle Biologie der Neuronen besondere Herausforderungen für beide darzustellen, welche so in anderen Zelltypen nicht gegeben sind. Zum Beispiel übersteigt die Zeit, die für den Transport ins Axon benötigt wird die Lebenszeit von einigen kurzlebigen mitochondrialen Proteinen, was deren lokale Translation erforderlich macht. Die AG Harbauer konnte kürzlich zeigen, dass die lokale Verfügbarkeit der kurzlebigen, mitochondrialen Kinase PTEN-induced kinase 1 (PINK1) durch die Assoziation ihres Transkriptes an Mitochondrien vermittelt wird. Wie die lokale Synthese von PINK1 effizient von zellulären Signalen orchestriert wird und wie der PINK1 Vorläufer die Mitochondrien nach seiner Synthese an Mito-ER Kontaktstellen erreicht ist jedoch noch unklar. Durch die Untersuchung der lokalen PINK1 Biogenese möchten wir im beantragten Projekt den spezifischen, molekularen Mechanismus klären, der sich um lokal translatierte Proteine in Axonen kümmert. Inwiefern dieser Mechanismus auf weitere mitochondrial Vorläuferproteine generalisierbar ist und ob eine Fehlfunktion dieses Mechanismus zu spezifischen Stressreaktionen führt, soll ebenfalls hier untersucht werden, insbesondere die Veränderungen in der lokalen Proteostase durch die Sequestrierung von Chaperonen. In dem vorgeschlagenen Projekt werden wir die einzigartigen Stärken und komplementären Herangehensweisen unserer beiden Gruppen kombinieren, um diese Fragen in einem Kollaborationsproject anzugehen. Dabei werden neu entwickelte fluoreszente Reporter, modernste zellbiologische Methoden, sowie Proteomik- und Transkriptomanalysen zum Einsatz kommen. Die erwarteten Ergebnisse werden unser Verständnis der mitochondrialen Biogenese voranbringen und als Basis für die Entwicklung neuer Therapieansätze für neurodegenerative Proteinopathien dienen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
