Regulation der Leberfibrosegenese durch TGF-ß1, PDGF und MMP-9: Studien an transgenen Mausmodellen

• Applicant: Privatdozent Dr. Stephan Kanzler
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2004 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5417553

Das Entstehen einer Leberfibrose/-zirrhose ist Ausdruck einer Störung der Matrixhomöostase und Folge eines Ungleichgewichtes zwischen gesteigerter Fibrogenese einerseits und unzureichender Fibrolyse andererseits. Anhand von transgenen Mausmodelle mit hepatozellulärer Überexpression von PDGF-A, PDGF-B und TGF-ß1 sollen die molekularen Mechanismen der Leberfibrogenese in vivo weiter charakterisiert werden. Durch "Differential Display" und "Gene Chip Array" sollen weitere TGF-ß1 und PDGF-regulierte Gene identifiziert werden und anschließend das Expressionsmuster dieser Gene in Lebern von Patienten mit chronischen Lebererkrankungen überprüft werden. Ein optimiertes transgenes Mausmodell der Leberfibrogenese ist Grundlage für die Effizienzprüfung potentiell antifibrotischer Pharmaka. In einem zweiten Schwerpunkt des Projektes wird die Rolle von MMP-9 im Rahmen der Leberfibrogenese anhand transgener Mäuse mit hepatozellulärer Überexpression von MMP-9 untersucht. Der Fokus der Untersuchungen liegt auf der MMP-9 vermittelten Freisetzung profibrogenetischer Zytokine aus extrazellulärer Matrix und Abbau von Basalmembranen als profibrogenetische Stimuli sowie andererseits auf der Untersuchung des Einflußes von MMP-9 im Rahmen der Regression einer etablierten Leberfibrose.

• DFG Programme: Research Grants