Die virale Progression in Gliazellen bei der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie

• Antragstellerin: Professorin Dr. Imke Metz
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 541767224

Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine verheerende opportunistische ZNS-Infektion, die durch das JC-Polyomavirus (JCPyV) verursacht wird. Aufgrund der Verwendung moderner immunmodulatorischer Therapien für Erkrankungen wie die Multiple Sklerose zeigt sich ein dramatischer Anstieg der PML-Inzidenz. Antivirale Therapien der PML stehen nicht zur Verfügung. Die PML kommt allein beim Menschen vor und das JCPyV zeigt eine strenge Gewebespezifität mit produktiver Infektion und Gewebeschädigung ausschließlich im ZNS. Die Erkrankung führt zu vielfältigen und schweren neurologischen Symptomen mit einer schlechten Prognose. Daher ist es von hohem Interesse, die Pathogenese der PML besser zu verstehen und neue Behandlungsmethoden zu erforschen. Es ist das Ziel dieser Studie, spezifische Zellpopulationen und molekulare Mechanismen zu identifizieren, die die Entwicklung von PML-Läsionen initiieren, die virale Vermehrung ermöglichen und zur Läsionsausbreitung führen. Wir werden Mechanismen des Zelltodes und Strategien des Überlebens glialer Zellpopulationen analysieren. Hier werden wir uns auf Interferone und Interferon-stimulierte Gene in glialen Zellpopulationen sowie auf die therapeutische Anwendung von Typ-I-Interferonen konzentrieren. Die beste Möglichkeit menschliche Krankheiten zur erforschen ist die menschliche Erkrankung selbst. Wir werden daher Autopsien und Biopsien von PML-Patienten analysieren, welche uns durch unsere Gewebebank von über 100 PML-Patienten zur Verfügung stehen. Jedoch sind ergänzend in vitro-Modelle zur Erforschung der PML-Pathogenese dringend erforderlich. Die PML-Forschung ist bislang durch das Fehlen geeigneter, biologisch relevanter in vitro-Modelle erschwert. Dies ist dadurch bedingt, dass das JCPyV nur menschliche Hirnzellen infiziert. Diese Einschränkung werden wir durch die Verwendung von Gehirnorganoiden überwinden, welche von humanen Vorläuferzellen abstammen. Die humanen Gehirnorganoide werden mit dem JCPyV infiziert (Stamm Mad1) infiziert. Die Gehirnorganoide bestehen aus humanen Neuronen, Astrozyten und Oligodendrozyten, und wir konnten zeigen, dass sie eine vielversprechende Methode für die Modellierung einer JCPyV-Infektion darstellen. Mit unseren Studien werden wir Einblicke bekommen, welche Zellpopulationen und molekularen Mechanismen angegangen werden müssen, um eine virale Ausbreitung zu verhindern. Wir werden die PML-Pathologie charakterisieren und wie diese durch endogene und exogene Interferone moduliert werden kann, wobei Interferone einen möglichen Therapieansatz für PML-Patienten darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen