Effekte der Langzeitapplikation des endogenen NO-Synthase-Inhibitors asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) auf Blutdruck, renale Hämodynamik und Organhistologie bei DDAH transgenen Mäusen

• Applicant: Privatdozent Dr. Jan Thomas Kielstein
• Subject Area: Nephrology
• Term: from 2003 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5418119

Asymmetrisches Dimethylarginin ist ein körpereigener Inhibitor der NO-Synthase und hemmt die Synthase von Stickstoffmonoxid. Liegt ein NO-Mangel vor, kommt es zur endothelialen Dysfunktion der Gefäßwand, welche einen Herzinfarkt, Schlaganfall und/oder Nierenfunktionseinschränkung nach sich ziehen kann. Die Regulation der ADMA Konzentration im Blut erfolgt im wesentlichen durch das Enzym Dimethylarginin-Dimethylaminohydrolase (DDAH), welches ADMA abbaut. Bisher wurden zwei unterschiedliche Isoenzyme der DDAH identifiziert, DDAH-1 und DDAH-2. Das Ziel des vorliegenden Forschungsvorhabens ist, die Funktion dieser in einem transgenen Mausmodell zu analysieren. Diese Untersuchungen sollen im Labor von Prof. Cooke ann der Standford University durchgeführt werden. Im Labor von Prof. Cooke sind bereits transgene Mausmodelle für DDAH hergestellt worden. An diesem Modell möchte ich zuerst die Auswirkungen einer längerfristigen Applikation von ADMA auf Blutdruck und Nierenfunktion sowie auf die Gefäßstruktur in verschiedenen Organen überprüfen. Dabei werden physiologische Untersuchungen an der Maus, immunhistochemische Methoden sowie in-situ- Hybridisierung zur Anwendung kommen. Sollten sich protektive Effekte der erhöhten DDAH-Aktivität gegenüber den Auswirkungen einer chronischen ADMA Infusion zeigen, könnte die verstärkte DDAH-Aktivität Ziel präventiver Maßnahmen zur Verhinderung der endothelialen Dysfunktion und Verlängsamung der Atherosklerose sein. Es sollen deshalb Aktivitätsassays für das Enzym aufgebaut werden. Letztendlich soll die Regulation von DDAH unter pathologischen Bedingungen in vivo geprüft und damit neue therapeutische Ansätze getestet werden. Die enge Verzahnung von Grundlagenforschung und klinischer Anwendung in der Abteilung für "Vascular Medicine" bietet exzellente Voraussetzungen Ergebnisse und Theorien der molekularen Untersuchungen in klinisch-exp. Studien zu überprüfen.

• DFG Programme: Research Fellowships