Untersuchungen zur funktionellen Bedeutung von Gi- und Go-Proteinen und relativen Beteiligung der jeweiligen Galpha- und Gbetagamma-Untereinheit für die Acetylcholin-vermittelte Regulation der Kontraktionskraft in ventrikulären Herzmuskelzellen

• Applicant: Christina Michalek
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2003 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5418198

Das Herz ist in der Lage, sich dem ständig wechselnden Bedarf des Körpers anzupassen, in dem es die Menge des zirkulierenden Blutes durch Veränderungen der Herzfrequenz und Pumpfunktion reguliert, die beide unter dualer Kontrolle stehen. Die wichtigsten stimulatorischen Einflüsse werden über die b-adrenerge Gs-gekoppelte Signalkaskade vermittelt, während die inhibitorische Regulation hauptsächlich über M2-Achetylcholin-Rezeptoraktivierte Gi/o-Proteine vermittelt wird. Das beantragte Projekt beschäftigt sich mit der inhibitorischen Regulation der ventrikulären Kontraktionskraft. Die zentrale Frage, wie muskarinerge Effekte in der Zelle vermittelt werden, ist dabei nach wie vor ungeklärt. In dem beantragten Projekt soll daher die funktionelle Rolle von Gi- und Go-Proteinen für die muskarinerge Signalkaskade in isolierten ventrikulären Kardiomyozyten untersucht und der relative Beitrag der entsprechenden Ga- und Gbg-Untereinheiten aufgezeigt werden. Zu diesem Zweck werden Peptide verwendet, deren Sequenz dem C-Terminus der jeweiligen Ga-Untereinheit entspricht und so die Interaktion zwischen Gi- oder Go-Proteinen und dem M2-Rezeptor selektiv entkoppeln können. Gbg-vermittelte-Effekte werden mittels Gbg-bindender Proteinfragmente charakterisiert. Untersucht werden entsprechende funktionelle Endpunkte der b-adrenergen und muskarinergen Signalkaskade, wie Adenylyl-Cyclase-Enzymaktivität, Bildung der second messenger cAMP und cGMP, Calcium-Kanal-Aktivität, Calcium-Transient und Kontraktionskraft. Dabei soll die Hypothese überprüft werden, dass eine selektive Entkopplung Gi- und/oder Go-gekoppelter Signalwege die kontraktile Funktion in vivo verbessern kann, was die Grundlage für neue therapeutische Ansätze zur Verbesserung der Herzfunktion darstellen könnte.

• DFG Programme: Research Fellowships