Einfluss von DNA-Reparatur auf Genotoxin-Resistenz und Apoptose induziert durch alkylierende Agenzien

• Applicant: Professor Dr. Bernd Kaina
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2004 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5470647

• Final Report Year: 2011

Final Report Abstract

In diesem Projekt haben wir wesentliche Elemente der DNA-Schadensantwort ausgehend von definierten DNA-Läsionen aufgeklärt. Wir haben gezeigt, dass O6MeG Apoptose und Genotoxizität induziert und haben die Wege aufgezeigt, wie dies in verschiedenen Zellsystemen erfolgt. Dabei haben wir uns auf Glioblastom- und maligne Melanom-Zellsysteme focussiert, da für diese Tumorgruppen O6-Alkylantien zur Anwendung kommen. Wir haben erstmalig auch eine duale Rolle von p53 nachgewiesen: der Stimulation der Apotose nach Methylantien-Exposition (Temozolomid) und der Stimulation der DNA-Reparatur nach Chlorethylantien-Exposition (ACNU, Fotemustin), wobei DDB2 und XPC als induzierbare Reparaturgene identifiziert worden sind. MGMT ist ein primärer Resistenzfaktor in Glioblastomen. Andere Resistenzfaktoren wurden in dem Projekt identifiziert, wie NBN, REV3L, BRCA2, XRCC2 und RAD51. In diesem Projekt wurde zudem eine protektive Rolle von MGMT und der Basenexzisionsreparatur gegenüber Colon-Karzinogenese durch O6-alkylierende Karzinogene nachgewiesen. Für das Projekt waren die aufgeführten Kooperationen wesentlich. Ohne die Förderung hätten die Arbeiten, die so wichtige Implikationen auch hinsichtlich der Tumortherapie in sich bergen, nicht durchgeführt werden können.

Publications

• O6-methylguanine DNA methyltransferase and p53 status predict temozolomide sensitivity in human malignant glioma cells. Journal of Neurochemistry (2006) 96, 766-776
  Hermisson, M., Klumpp, A., Wick, W., Wischhusen, J., Nagel, G., Roos, W.P., Kaina, B., Weller
  
• Xrcc2 deficiency sensitizes cells to apoptosis by MNNG and the alkylating anticancer drugs temozolomide, fotemustine and mafosfamide. Cancer Letters (2006) 239, 305-313
  Tsaryk, R., Fabian, K., Thacker, J., Kaina
  
• Apoptosis in malignant glioma cells triggered by the temozolomide-induced DNA lesion O6-methylguanine. Oncogene (2007) 26, 186-197
  Roos, W.P., Batista, L., Naumann, S., Wick, W., Weller, M., Menck, C., Kaina, B.
  
• Differential sensitivity of malignant glioma cells to methylating and chloroethylating anticancer drugs: p53 determines the switch by regulating xpc, ddb2, and DNA double-strand breaks. Cancer Research (2007) 67 11886-11895
  Batista, L., Roos, W.P., Christmann, M., Menck, C., Kaina, B.
  
• Mouse embryonic stem cells are hypersensitive to apoptosis triggered by the DNA damage O(6)-methylguanine due to high E2F1 regulated mismatch repair. Cell Death and Differentiation (2007) 14, 1422-1432
  Roos, W.P., Christmann, M., Fraser, S., Kaina, B.
  
• Apoptotic death induced by the cyclophosphamide analogue mafosfamide in human lymphoblastoid cells: contribution of DNA replication, transcription inhibition and Chk/p53 signaling. Toxicology and Applied Pharmacology (2008) 229, 20-32
  Goldstein, M., Roos, W.P., Kaina, B.
  
• Artesunate derived from traditional Chinese medicine induces DNA damage and repair. Cancer Research (2008) 68, 4347-4351
  Li, P., Lam, E., Roos, W.P., Zdzienicka, M., Kaina, B., Efferth, T.
  
• MGMT in primary and recurrent human glioblastomas after radiation and chemotherapy and comparison with p53 status and clinical outcome. International Journal of Cancer (2008) 122, 1391-1399
  Wiewrodt, D., Nagel, G., Dreimuller, N., Hundsberger, T., Perneczky, A., Kaina, B.
  
• Brca2/Xrcc2 dependent HR, but not NHEJ, is required for protection against O(6)-methylguanine triggered apoptosis, DSBs and chromosomal aberrations by a process leading to SCEs. DNA Repair (2009) 8, 72-86
  Roos, W.P., Nikolova, T., Quiros, S., Naumann, S., Kiedron, O., Zdzienicka, M., Kaina, B.
  
• p53 mutant human glioma cells are sensitive to UV-C- induced apoptosis due to impaired cyclobutane pyrimidine dimer removal. Molecular Cancer Research (2009) 7, 237-246
  Batista, L., Roos, W.P., Kaina, B, Menck, C.
  
• Temozolomide- and fotemustine-induced apoptosis in human malignant melanoma cells: response related to MGMT, MMR, DSBs, and p53. British Journal of Cancer (2009) 100, 322-33
  Naumann, S., Roos, W.P., Jost, E., Belohlavek, C., Lennerz, V., Schmidt, C., Christmann, M., Kaina, B.
  
• The translesion polymerase Rev3L in the tolerance of alkylating anticancer drugs. Molecular Pharmacology (2009) 76, 927-934
  Roos, W.P., Tsaalbi-Shtylik, A., Tsaryk, R., Guvercin, F., de Wind, N., Kaina, B.
  
• Both base excision repair and O6-methylguanine-DNA methyltransferase protect against methylation-induced colon carcinogenesis, Carcinogenesis (2010), 31, 2111-2117
  Wirtz, S., Nagel, G., Eshkind, L., Neurath, M.F., Samson, L.D., Kaina, B.
  
• Homologous recombination protects mammalian cells from replication-associated DNA double-strand breaks arising in response to methyl methanesulfonate, DNA Repair (2010), 9, 1050-1063
  Nikolova, T., Ensminger, M., Löbrich, M., Kaina, B.
  
• MGMT activity, promoter methylation and immunohistochemistry of pre-treatment and recurrent malignant gliomas: A comparative study on astrocytoma and glioblastoma. International Journal of Cancer (2010) 127, 2106-2118
  Christmann, M., Nagel, G., Horn, S., Krahn, U., Wiewrodt, W., Sommer, C., Kaina, B.
  
• Nijmegen breakage syndrome (NBN) protein causes resistance to methylating anticancer drugs like temozolomide. Molecular Pharmacology (2010) 78, 943-951
  Eich, M., Roos, W.P., Dianov, G.L., Digweed, M., Kaina, B.
  
• Processing of O6-methylguanine into DNA double-strand breaks requires two rounds of replication whereas apoptosis is also induced in subsequent cell cycles. Cell Cycle (2010) 9, 168-178
  Quiros, S., Roos, W.P., Kaina, B.
  
• Response of pancreatic cancer cells treated with interferon-alpha or beta and co-exposed to ionising radiation. International Journal of Radiation Biology (2010) 86, 732-741
  Jöst, E., Roos, W.P., Kaina, B., Schmidberger, H.