Funktionelle Studien an dem neuen Merlin bindenden Protein Magicin

• Applicant: Dr. Kim Stephanie Beyer
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2004 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5421117

Neurofibromatose Typ 2 (NF2) ist eine dominant vererbte Erkrankung, die vor allem durch das Auftreten von bilateralen vestibulären Schwannomen und Meningiomen charakterisiert wird. Kürzlich wurde ein neuer Bindungspartner für Merlin, das Proteinprodukt des NF2 Gens, identifiziert. Dieses Protein, Magicin (Merlin and Grb2 interacting ctyoskeletal protein), assoziiert (wie Merlin) mit dem Aktin Cytoskelett und bindet an des Adaptor-Protein Grb2 (growth factor receptor-bound protein 2). Zur Untersuchung der Funktion von Magicin und insbesondere seiner Rolle bei der Tumorentwicklung bei der NF2 sind im vorliegenden Projekt drei Schwerpunkte geplant. 1) Durch die Generierung einer konventionellen und einer konditionalen KO-Maus für Magicin soll untersucht werden, ob der Verlust von funktionellem Magicin bei diesen Tieren zum Wachstum der für NF2 charakteristischen Tumore führt. 2) In in vitro-Studien sollen die Bindedomänen zwischen dem humanen Magicin-Protein und seinen bisher bekannten Bindungspartnern Merlin und Grb2 definiert werden und es soll geprüft werden, ob typische NF2-Mutationen in Merlin diese Interaktionen unterbinden. Parallel sind RNAi-Experimente zur Inaktivierung von Magicin im Zellkultursystem geplant, um etwaige Veränderungen im Cytoskelett verfolgen zu können. 3) Im Tiermodell soll zudem untersucht werden, ob Merlin und Magicin genetisch bei der Tumorentwicklung interagieren. Durch Kreuzung von Magicin Knock-out Mäusen mit Nf2+/-, Nf2+/-Trp53+/- und NF1+/-NF2+/- Mäusen soll überprüft werden, ob der Verlust von Magicin die Tumorsentstehung in diesen etablierten Modellen verhindert oder beschleunigt.

• DFG Programme: Research Fellowships