resCAPE - Virusevolution von SARS-CoV-2 unter immunsuppressiver Behandlung

• Antragstellerin: Dr. Toni Luise Meister
• Fachliche Zuordnung: Klinische Infektiologie und Tropenmedizin
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 542328175

Virusinfektionen sind weltweit eine der Hauptursachen für Krankheiten, Sterblichkeit und wirtschaftliche Verluste. Aktuellen Schätzungen zufolge sind Infektionen mit viralen Krankheitserregern für etwa 6,6 % der weltweiten Sterblichkeit verantwortlich. Die jüngsten Ausbrüche von Zika, Ebola und SARS-CoV-2 unterstreichen die Notwendigkeit, neuartige antivirale Strategien zu entwickeln und unser Verständnis dafür zu vertiefen, welche Bedingungen das Auftreten neuartiger viraler Varianten (z. B. SARS-CoV-2 Omicron) begünstigen. Insbesondere bei immungeschwächten Patienten besteht ein erhöhtes Risiko, eine schwerere, aber auch chronisch verlängerte Infektionsphase zu entwickeln, die das Auftreten neuer, potenziell schädlicher Virusvarianten begünstigt. Viele Menschen leiden an einer Immunsuppression aufgrund von Krebs, HIV-Infektionen, Autoimmunerkrankungen oder nach einer Organtransplantation. Letztere werden mit immunsuppressiven Medikamenten behandelt. Die kontinuierliche Replikation des Virus erhöht potenziell das Risiko von Mutationen und damit die Entstehung von Varianten, wie sie bei chronischen HCV- und HEV-Infektionen beobachtet werden. Darüber hinaus benötigen immungeschwächte Patienten oft eine pharmakologische Intervention, um die Infektion zu beseitigen, wobei in einigen Fällen der durch das antivirale Medikament auferlegte Selektionsdruck die virale Mutagenese vorantreibt, was zur Bildung von heterogenen Populationen innerhalb des Wirts führt. Interessanterweise wurde gezeigt, dass MPA im Gegensatz zu seinen immunsuppressiven Eigenschaften eine Vielzahl von Viren erfolgreich hemmen kann. Daher haben wir SARS-CoV-2 in Gegenwart physiologisch relevanter Konzentrationen von MPA passagiert. Zunächst sank der Virustiter, im Vergleich zu Viren, die auf unbehandelten Zellen vermehrt wurden (UTC). Weiteres passagieren führte zu einer Erholung der Virustiter auf ähnliche Werte wie bei den aus UTC gewonnenen Viren. Darüber hinaus waren die Plaques bei den ersten Passagen (p2) kleiner, während die Plaques zu dem Zeitpunkt größer wurden, als sich das Virus an die MPA-Behandlung angepasst hatte. Diese Ergebnisse deuten auf die Entstehung einer oder mehrerer Varianten hin, die in der Lage sind, sich dem Selektionsdruck von MPA zu entziehen. RNA-Sequenzierung enthüllte mehrere Mutationen im gesamten viralen Genom. Ähnliche Beobachtungen wurden bei der Passagierung von SARS-CoV-2 in Gegenwart von niedrig dosiertem Remdesivir gemacht. Dabei wurden Mutationen gefunden, die auch in zirkulierenden Varianten vorkommen, was die Aussagekraft von In-vitro-Anpassungsstudien unterstreicht. Indem Einblicke gewonnen werden, wie Viren sich anpassen und mutieren, ist man besser in der Lage, die Verbreitung von Varianten im größeren Maßstab vorherzusagen und zu kontrollieren. Darüber hinaus könnten die Erkenntnisse über die zugrunde liegenden Mechanismen der viralen Mutagenese in der Entwicklung neuer antiviraler Medikamente genutzt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen