Die Steuerung von Oszillationen und Insulinsekretion in B-Zellen des Pankreas durch KATP-Kanal unabhängige Mechanismen
Final Report Abstract
Im Rahmen dieses Projekts wurden neue Signalwege charakterisiert, über die sich die Stimulus-Sekretionskaskade pankreatischer beta-Zellen KATP-Kanal-unabhängig beeinflussen lässt. Experimente mit KATP-Kanal-defizienten Langerhans-Inseln aus SURI-/--Mäusen zeigen erstmals, dass auch ohne KATp-Kanäle die glucoseinduzierte Insulinfreisetzung über charakteristische Oszillationen von Membranpotential und [Ca2+]c gesteuert wird. Diese Oszillationen werden zum einen durch Glucose direkt beeinflusst, zum anderen aber auch indirekt über eine negative Rückkopplung von Insulin moduliert. Es konnte gezeigt werden, dass bei hohem Membranwiderstand, wie er z.B. beim Einsatz KATP-Kanal hemmender Pharmaka oder bei Patienten mit loss-of-function Mutationen des KATP-Kanals vorherrscht, über diesen feedback-Mechanismus bereits kleinste Veränderungen des Na+/K+-ATPasen-Stroms zur Hyperpolarisation der Piasmamamembran und damit zur Reduktion der Sekretionsrate führen. Wir konnten nachweisen, dass durch die Gendeletion von Ca2+-aktivierten K+-Kanälen großer Leitfähigkeit (BK-Kanäle) die Stimulus-Sekretions-Kopplung der beta-Zellen nicht gravierend beeinträchtigt wird. Im Gegensatz dazu spielen Ca2+-regulierte K+-Kanäle mittlerer Leitfähigkeit (SK4-Kanäle) fur die Steuerung der elektrischen Aktivität und der Insulinfreisetzung eine wichtige Rolle. Über eine pharmakologische Hemmung dieser lonenkanäle ist es möglich, die glucosevermittelte Stimulation der beta-Zellen zu potenzieren, was sie zu sehr interessanten und aussichtsreichen pharmakologischen Zielstrukturen für die Behandlung von Insulinsekretionsstörungen macht. KATP-Kanäle haben nicht nur eine wichtige Funktion als lonenkanäle, sondem beeinflussen auch die Proteinexpression des endokrinen Pankreas. Darüber hinaus interagieren sie mit der intrazellulären Ca2+-Homöostase. Sowohl der Knockout als auch die pharmakologische Hemmung der KATP-Kanäle führen zu einer vermehrten Ca-Akkumulation in den Mitochondrien. Dies ist ein deutlicher Hinweis dafür, dass zwischen den Untereinheiten des KATP-Kanals und intrazellulären Kompartimenten funktionelle Netzwerke bestehen.
Publications
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Düfer, M., Haspel, D., Krippeit-Drews, P., Aguilar-Bryan, L., Bryan, J., Drews, G.
(See online at https://doi.org/10.1007/s00424-008-0592-4)
