Molekulare Charakterisierung von Zielstrukturen der Autoimmunität bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mittels kombinatorischer Antikörperbibliotheken

• Applicant: Professor Dr. Harald Burkhardt
• Subject Area: Rheumatology
• Term: from 2004 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5425235

Für die fortschreitende Gelenkzerstörung bei der rheumatoiden Arthritis (RA) wird eine immunologische Fehlerkennung von Gelenkstrukturen als pathogenetisches Prinzip postuliert. So lassen sich in bis zu 70% der entzündeten Gelenke lokale 1gG-Autoantikörperproduktionen gegen das knorpelspezifische Typ II Kollagen (CII) nachweisen. Für den Verlust der immunologischen Toleranz kommen strukturelle CII-Modifikationen infolge unspezifischer Gelenknoxen in Betracht. Ausgehend von neueren Literaturhinweisen über die Bedeutung von Arginindeiminierungen in Autoantigenen wie Zytokeratinen für die Induktion RA-spezifischer Autoantikörper soll daher modellhaft untersucht werden, ob analog auch die Antigenität von CII durch die Peptidyl-Arginin-Deiminase (PAD) enzymatisch moduliert werden kann. Die PAD-induzierten Strukturveränderungen des CII sollen molekular charakterisiert und ihre Erkennung durch RA-spezifische Autoantikörper nicht nur serologisch, sondern auch über die Etablierung kombinatorischer Phagenantikörperbibliotheken aus dem peripheren Blut und Synovialgewebe von RA-Patienten analysiert werden. Selektierte Antikörper sollen zum immunhistologischen Nachweis von Knorpelveränderungen und als diagnostische Reagenzien eingesetzt werden. Langfristiges Ziel ist es, aus den selektierten, für deiminierte CII-Epitope spezifischen humanen Antigenbindungsregionen und murinen Fc-Teilen komplette chimäre Antikörper rekombinant herzustellen, um ihre Arthritogenität im murinen Transfermodell zu validieren.

• DFG Programme: Research Grants