Regulierung der Zellzyklusprogression durch Phosphorylierung des Ubiquitin-konjugierenden Enzyms Cdc34

• Antragsteller: Dr. Martin Sadowski
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5427088

Die Forschung der letzten Jahre zeigt, dass die Deregulierung von Genen, die direkt in den Prozess der Zellteilung involviert sind, ein grundlegender Mechanismus ist, der zur Entstehung von Krebs beim Menschen führt. Phosphorylierung und Ubiquitin-abhängige Proteolyse von Zellzyklus-Regulatoren sind die beiden zentralen Kontrollmechanismen zur Regulation der Zellteilung. Das Ubiquitin-konjugierende Enzym Cdc34 ist ein Schlüsselfaktor der Zellteilung eukaryontischer Zellen und katalysiert die kovalente Bindung des Proteins Ubiquitin an das Protein-Substrat, welches dann in multiubiquitinierter Form vom Proteasome, ein Multiproteinkomplex, erkannt und proteolytisch abgebaut wird. Unsere Studien zeigen, dass humanes Cdc34 an drei carboxy-terminalen Serin-Resten in vivo phosphoryliert wird. Interessanterweise ist der Carboxy-Terminus essentiell für die Funktion von Cdc34 in der Bäckerhefe S. cerevisiae und erste Ergebnisse deuten an, dass die Phosphorylierung von humanen Cdc34 eine wichtige Rolle während der Zellzyklusprogression spielt. Diese Studie soll zeigen, ob und wie Phosphorylierung die Funktion von Cdc34 im Zellzyklus reguliert. Aufgrund der starken evolutionären Konservierung des Zellzyklus- und des Ubiquitinierungs-System von der Hefe bis zum Menschen, sollen neben der Analyse in Humanzellen in Zellkultur genetische Studien in der Bäckerhefe durchgeführt werden. Diese Untersuchungen sollen zeigen, ob Phosphorylierung von Cdc34 funktionell bedeutend ist für die Progression durch den Zellzyklus, die enzymatische Aktivität, Wechselwirkungen mit anderen Proteinen, die Stabilität, zelluläre Lokalisation und ob Cdc34 von der Proteinkinase CKII phosphoryliert wird. Die Ergebnisse dieser Studie werden dazu beitragen, zentrale Kontrollmechanismen der Zellteilung besser zu verstehen und können so wichtige Hinweise zum Verständnis für die Entstehung von Krebs geben.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Kooperationspartner: Dr. Boris Sarcevic