Aktivierung von CFTR-Chloridkanälen durch Phosphatidylinositol-Phosphate (PIP)

• Applicant: Professor Dr. Georg Nagel
• Subject Area: Biophysics
• Term: from 2004 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5429113

CFTR ist ein Chloridkanal, der bei der Erbkrankheit Mukoviszidose defekt ist. CFTR gehört zur großen Proteinfamilie der ABCTransporter. Unsere Versuche mit schnellem Lösungswechsel von Nukleotiden und (alternativ) Laserblitz-induzierter Photolyse von caged ATP ergaben ein modifiziertes Modell zur Nukleotidabhängigen Regulation von CFTR (Nagel 1999; Weinreich, Riordan et al. 1999). Danach untersuchten wir die postulierte regulatorische Funktion von CFTR und fanden gravierende methodische Mängel in bisherigen Studien (Nagel, Szellas et al. 2001). Kürzlich wurde eine Proteinkinasen-abhängige Aktivierung von CFTR in der Schweißdrüse gezeigt (Reddy and Quinton 2001; Reddy and Quinton 2003). Es wurde bis dahin angenommen, dass CFTRChloridkanäle durch Proteinkinasen phosphoryliert werden müssen, um zu öffnen. Wir fanden nun eine Kinasen-abhängige Aktivierung von CFTR durch Phospholipide, insbesondere PIP2 (Himmel und Nagel 2003). In den letzten Jahren wurde für viele Transporter und Kanäle eine Regulation durch PIP2 nachgewiesen (Hilgemann, Fent et al. 2001). Erste Ansätze zu einer molekularen Beschreibung der PIP2-Wechselwirkung mit diesen Membranproteinen bestehen. der Mechanismus der PIP2-Aktivierung von CFTR ist noch völlig ungeklärt und soll durch geeignete Mutagenese von CFTR analysiert werden.

• DFG Programme: Research Grants