Proximal-tubuläre Toxizität durch Cadmium-metallothionein: Rolle der Rezeptor-vermittelten Endozytose, des Vesikeltraffickings, und des Iysosomalen DMT1

• Applicant: Professor Dr. Frank Thévenod, Ph.D.
• Subject Area: Anatomy and Physiology
• Term: from 2004 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5429134

Das Schwermetall Cadmium (Cd) ist ein bedeutsames Umweltgift. Chronische Cd-Belastung schädigt den proximalen Tubulus (PT) der Niere. Dies führt bei bis zu 7% der Bevölkerung zu Nierenschäden und in schweren Fällen zu einem Fanconi-Syndrom mit einer allgemeinen Transportstörung des PT. Im Körper wird Cd vor allem an das Protein Metallothionein (MT) gebunden, das aus dem Blut glomerulär filtriert und im PT apikal resorbiert wird. Über die intrazelluläre Prozessierung von Cd-MT im PT und die molekularen Ursachen der Fanconi-Symptomatik ist wenig bekannt. Die Vorarbeiten zu diesem Vorhaben haben gezeigt, dass 1) freies Cd im Zytosol von PT Zellen oxidativen Stress und Apoptose induziert, und 2) von PT Zellen aufgenommenes Cd-MT in Lysosomen akkumuliert und Apoptose zur Folge hat. Dies kann aber nur bei einer primär unversehrten Endozytose und einem intakten Vesikeltransport zu den Lysosomen geschehen. Das Projekt beabsichtgt daher, mit zell-, molekularbiologischen und transportphysiologischen Methoden die Bedeutung 1) der Rezeptor-vermittelten Endozytose von Cd-MT, 2) der Regulatorproteine für die Weiterleitung und Sortierung von Endosomen zu den Lysosomen, ARF1 und ARF6, und 3) des divalenten Metalltransporters DMT1 in Lysosomen für die Cd-MT-Nephrotoxizität zu definieren. Die Ergebnisse sollen dazu beitragen, ein differenzierteres Verständnis der pathophysiologischen Ursachen von Primären und sekundären Formen des Fanconi-Syndroms zu gewinnen, um dadurch kausale therapeutische Strategien der chronischen Cd-MT-Toxizität entwickeln zu können.

• DFG Programme: Research Grants