NASH-Lebern als Quelle für Leberorganoide für bioartifizielles Leberersatzverfahren

• Antragstellerin: Dr. Silvana Wilken
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 543017646

Die Behandlung des akuten Leberversagens (ALF) bleibt eine interdisziplinäre Herausforderung mit hoher Sterblichkeit. Extrakorporale Leberersatzverfahren sind ein alternativer Ansatz zur Lebertransplantation (LTx). Die Spheroid Reservoir bioartificial Liver (SRBAL) ist eine neuartige Technologie unter Verwendung von Leberorganoiden, die im Vergleich zu artifiziellen Leberersatzverfahren einen größeren Anteil der Leberfunktionen ersetzen kann und in präklinischen Studien beachtliche Ergebnisse gezeigt hat. Um Bedenken hinsichtlich xenogener Zellen oder Zelllinien zu vermeiden, sind aus humanen Hepatozyten generierte Organoide im Hinblich auf Sicherheit und Metabolismus die geeignetste Option. Eine potenzielle Quelle für diese sind Transplantatorgane, die aufgrund von Pathologien für LTx abgelehnt werden, wobei ein häufiger Grund die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ist. Zur Vorbereitung des Einsatzes humaner NASH-Hepatozyten in der SRBAL-Behandlung sind erweiterte präklinische Studien in einem geeigneten Großtiermodell erforderlich. Ziel des geplanten Projekts ist die funktionelle Evaluation von NASH-Organoiden als geeignete Zellquelle für die SRBAL-Behandlung. Diese Analyse wird an einem Schweinemodell durchgeführt und wird in drei Work Packages (WPs) erfolgen. In WP1 wird der Progress der NASH auf der Basis histologischer Merkmale mit der Dauer der NASH-induzierenden Diät korreliert. Ziel ist es, die Fütterungsdauer zu bestimmen, die erforderlich ist, um eine mäßige (30-60 %) und schwere makrovesikuläre Steatose (>60 %) zu erzeugen. In WP2 werden Organoide in Mono- und Kokultur (mit mesenchymalen Stammzellen (MSCs)), die aus NASH-Lebern gewonnen wurden, in In-vitro-Experimenten auf ihre Funktionalität (Synthese, Stoffwechsel und Entgiftung) untersucht, wobei auch die kalte Ischämiezeit berücksichtigt wird. Ziel ist es zu bewerten, ob sie eine vergleichbare hepatische Funktionskapazität wie gesunde Organoide erreichen können und ob die Kokulturbedingungen einen funktionellen Vorteil vermitteln. In WP3 wird die Eignung und Funktionalität von NASH-Organoiden für die SRBAL-Behandlung von ALF in einem In-vivo-Setting in Form einer Proof-of-Concept Studie untersucht. In dieser Studie wird eine mit NASH-Organoiden beladene SRBAL als Behandlung in einem medikamenteninduzierten Schweinemodell für ALF eingesetzt. Der Überlebensvorteil sowie verschiedene Blutparameter, die die Leberfunktion widerspiegeln, werden bewertet. Die Ergebnisse des vorgeschlagenen Projekts könnten potentiell den Weg für die Einführung der SRBAL-Behandlung bei Patienten mit ALF als Alternative zu LTx und als nützliche Ergänzung zu der medizinischen Standardbehandlung bahnen. Dieser Ansatz könnte die ALF-Therapie revolutionieren, da Patienten, die aufgrund von Organmangel oder Kontraindikationen keine LTx erhalten können, dennoch eine lebensrettende Therapie angeboten werden könnte und die Risiken einer Operation und lebenslangen Immunsuppression vermieden würden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Scott Nyberg, Ph.D.