Produktion neuer Bleomycin-Analoga durch kombinatorische Biosynthese und Untersuchung der neuen Substanzen als Krebstherapeutika

• Applicant: Dr. Ute Galm
• Subject Area: Pharmacy
• Term: from 2004 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5430883

Bleomycin und damit verwandte Metabolite sind ausgezeichnete Zielmoleküle für die Durchführung von Experimenten zur kombinatorischen Biosynthese an natürlichen Sekundärstoffen mit einer Hybrid-Peptid-Polyketid-Struktur. Gründe dafür sind (1) die Ergebnisse der extensiven Untersuchung ihrer Biosynthese durch Fütterung isotopenmarkierter Vorstufen, (2) das bereits klonierte und charakterisierte Bleomycin-Biosynthesegencluster und (3) das Vorliegen eines Modells für die Bleomycinbiosynthese an der Bleomycin-Megasynthetase. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist die Produktion neuer Bleomycin-Analoga durch Einführung spezifischer Mutationen in das Bleomycin-Biosynthesegencluster und Untersuchung der resultierenden neuen Substanzen auf ihre zytostatische Aktivität. Mein Forschungsplan gliedert sich in drei Projekte: (1) Modifikation der Polyketid-Einheit von Bleomycin, (2) Veränderung der Aminosäuresequenz im Rückgrat des Bleomycin-Aglykons, und (3) Bildung von Bleomycinen mit neuen Heterocyclen. Die Anwendung einer neuen Methode, der kombinatorischen Biosynthese, erlaubt die spezifische Modifikation der chemischen Struktur dieses therapeutisch relevanten Arzneistoffes durch genetische Manipulation. Alle hier beschriebenen Projekte werden zeigen, dass mit Hilfe der kombinatorischen Biosynthese zahlreiche Mutationen erfolgreich in das BleomycinBiosynthesegencluster eingeführt werden können. Die daraus resultierenden Substanzen sind als wichtige Leitstrukturen für die Entwicklung neuer Krebstherapeutika anzusehen.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA