Development of a multivalent therapeutic HPV-16 and HPV-18 -specific vaccine
Final Report Abstract
Die Behandlung des Zervixkarzinoms mit konventionellen Maßnahmen (u.a. chirurgische und chemotherapeutische Interventionen) ist unbefriedigend. Eine therapeutische Impfung stellt eine adjuvante vielversprechende Maßnahme dar, gerade im Falle einer Metastasierung. Für die therapeutische Vakzinierung stellen DNA-basierte Impfstoffe eine besonders günstige Option dar, u.a. aufgrund der primär induzierten zellulären Immunantwort nach intramuskulärer Injektion. Die beiden HPV-Onkogene E6 und E7 der sog. „High-Risk-Typen" werden permanent in allen HPV-infizierten und histologisch veränderten Zellen exprimiert und stellen daher ein geeignetes Ziel für eine Immuntherapie dar. Dabei sind alleine die beiden HPV-Typen 16 und 18 für etwa 70% aller Zervixkarzinome verantwortlich. Im Rahmen dieses Projektes haben wir künstliche E6/E7-Gene der HPV-Typen 16 und 18 generiert, welche nicht mehr transformierend wirken. Wir konnten überdies eine im Vergleich zu den Wildtyp-Genen unveränderte Immunogenität in Mäusen zeigen. Zu unserer Überraschung führte eine Kombination von mehreren künstlichen Genen nicht zu einer verbesserten Tumor-Antwort in Mäusen. Von besonderer Bedeutung ist es, dass die zelluläre Immunantwort durch ein zeitlich versetztes Behandlungs-Regime von „adjuvanten Genen" (bestimmte Zytokine nach einer „Prä-Konditionierung" der Injektionsstelle mit einem Chemokin) signifikant verbessert werden konnte. Diese Steigerung der Immunantwort spiegelte sich auch in einer verbesserten Tumor-Antwort wieder. Diese Erkenntnisse sollen in eine klinische Studie der Phase l einfließen.
