The role of cell death induced in microbial infections for the development of the antimicrobial immune response
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zelltod kann zwei wesentliche Formen annehmen, Apoptose und Nekrose. Apoptotischer Zelltod ist extrem häufig im gesunden Organismus, kann jedoch auch in pathologischen Situationen, z. B. während einer Infektion auftreten. Nekrose findet man häufig bei Verletzungen und nach Einwirkung anderer schädlicher Einflüsse, jedoch ebenfalls im Rahmen von Infektionen. Tote Zellen werden in vivo durch Phagozyten aufgenommen, die grundsätzlich die Fähigkeit zur Antigenpräsentation und damit zur Initiierung einer Immunreaktion besitzen. Dennoch kommt es in den meisten Fällen nach Aufnahme toter Zellen nicht zu einer Immunreaktion, und dies ist wichtig, um Autoimmunreaktionen zu verhindern. Wie die Entscheidung getroffen wird, keine Immunreaktion gegen körpereigene Komponenten aus toten Zellen zu starten, jedoch gegen Antigen von Infektionerregern, die z. T. in toten Zellen enthalten sind, effizient vorzugehen, ist nur zu einem kleinen Teil verstanden. Verschiedene Befunde aus der Literatur und unsere eigenen Vorbefunde haben zu Arbeitshypothesen geführt, die in diesem Projekt getestet wurden. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen zunächst, daß der Tod von Phagozyten durch Apoptose im Rahmen einer Infektion mit eitererregenden Bakterien ein Schutzmechanismus für den Organismus ist; experimentelle Blockade verringert die Effizienz der Bakterienbekämpfung und fuhrt zu einem schwereren Krankheitsverlauf in einem Infektionsmodell der Maus. Weiter haben wir Hinweise darauf erhalten, wie Zelltod und Immunstimulation durch Infektionserreger zusammenarbeiten, um die Initiierung der Immunantwort zuzulassen; hier scheinen Komponenten der Wirtszelle durch Zelltod entweder induziert oder zugänglich gemacht zu werden, die eine Kostimulation von Immunzellen bewirken. Im letzten Teil des Projektes wurde die Frage untersucht, welche Rolle dem Abbau genomischer DNA während der Apoptose zukommt. DNA kann während der Apoptose sowohl zellautonom (durch eine DNAse in der sterbenden Zelle) als auch in Phagozyten nach Aufnahme der toten Zelle durch eine lysosomale DNAse erfolgen. Unsere Daten weisen darauf hin, daß letzterer Abbau in dendritischen Zellen zumindest nicht effizient verläuft und lassen vermuten, daß Stimulation durch nicht verdaute DNA in dendritischen Zellen als stimulierender Kofaktor dazu fuhren kann, eine Immunantwort gegen Antigen aus apoptotischen Zellen anzustoßen; damit kommt der Wahl des Phagozyten (Makrophage vs. dendritische Zelle) eine wichtige Rolle bei der Verhinderung von Autoimmunerkrankungen zu. In ihrer Summe helfen diese Daten, den Zusammenhang zwischen Zelltod und Immunstimulation zu verstehen und können zur Erstellung einer Basis für Impfstrategien und Ansätzen zur Prävention von Autoimmunerkrankungen beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Fischer, S.F., Rehm, M., Bauer, A., Höfling, F., Kirschnek, S., Rutz, M., Bauer, S., Wagner, H. and Hacker, G. (2005) Toll-like receptor 9-signaling can sensitise fibroblasts for apoptosis. Immunol. Letters, 97:115-122.
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Hacker. H., Redecke, V., Blagoev, B., Kratchmarova, I., Wang, G., Kamps, M.P., Saha, S.K., Oganesyan, G., Raz, E., Wagner, H., Hacker, G., Mann, M., Cheng, G. and Karin, M. (2006) Specificity in TLR Signaling: Activation of the Interferon Response Depends on TRAF3. Nature, 439:204-207.
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Ruckdeschel, K., Pfaffinger, G., Haase, R., Sing, A., Weighard, H., Hacker, G., Holzmann, H. and Heesemann, J. (2004) Signaling of apoptosis through toll-like receptors critically involves Toll/IL-1 receptor domain containing adapter inducing IFN-ß but not myeloid differentiation factor 88 in bacteria-infected murine macrophages. J. Immunol., 173:3320-3328.
