Entwicklung therapeutischer Strategien für das Rett Syndrom

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Jutta Gärtner; Professor Dr. Peter Huppke
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5433020

Das Rett Syndrom, eine der häufigsten Ursachen mentaler Retardierung bei Mädchen, wird durch Mutationen im MECP2 Gen verursacht. Das Gen kodiert für ein DNA bindendes Protein, MeCP2, das eine Schlüsselstellung in der epigenetischen Kontrolle der Genexpression innehat. Erstaunlicherweise konnte im konditionellen Mecp2 knockout Mausmodel gezeigt werden, dass die klinischen Symptome reversibel sind, wenn das Mecp2 Protein re-exprimiert wird. Im Rahmen der vorangegangenen Förderperiode haben wir ein Knockin-Mausmodell etabliert und charakterisiert, das auf einer der am häufigsten bei Patienten nachgewiesenen Mutationen im MECP2-Gen (p.R168X) beruht. Anhand der verfügbaren Modelle sollen jetzt Therapieansätze entwickelt und umgesetzt werden, durch die das MeCP2 Protein re-exprimiert oder durch exogenes Protein ersetzt wird.Read through Therapie: Verschiedene Substanzen, insbesondere Aminoglycoside, führen dazu, dass Nonsense-Mutationen überlesen werden und ein Protein voller Länge gebildet wird. Obwohl wir in transfizierten HeLa Zellen sowie in Fibroblasten der Knockin-Mäuse zeigen, dass dies auch im MECP2 Gen möglich ist, waren die bisherigen Versuche, Knockin-Mäuse systemisch zu behandeln, aufgrund der Toxizität der Aminoglykoside und der unzureichenden Passierbarkeit der Blut-Hirnschranke nicht erfolgreich. Es sollen daher jetzt neu entwickelte Substanzen getestet werden, die den Readthrough signifikant verstärken, sowie chemisch modifizierte Aminoglycoside, die die Blut-Hirnschranke besser überwinden können. Weiterhin soll die Wirkung einer intrathekalen Gabe von Aminoglycosiden untersucht werden, da bei dieser Applikation die systemische Toxizität und die geringe Penetration der Blut-Hirnschranke umgangen werden können. In einem weiteren Teilprojekt soll die Wirkung von Ataluren (TranslarnaTM), einem small molecule, das ebenfalls zu einem Read-through führt und das für die Muskeldystrophie Typ Duchenne bereits zugelassen ist, untersucht werden. Proteinersatztherapie: Im zweiten Therapieansatz soll MeCP2 direkt ersetzt werden. Da natürlich vorkommendes MeCP2, wenn es extern zugeführt wird, nicht in die Zelle gelangen kann, wurde ein Fusionsprotein aus MeCP2 und einem zellpenetrierenden Peptid entwickelt. Hiermit soll jetzt die Wirkung einer intrathekalen Gabe des Fusionsproteins überprüft werden.Knochenmarktransplantation: Wir konnten bereits zeigen, dass eine Knochenmarktransplantation in männlichen knockin Mäusen, anders als zuvor berichtet, nicht zu einer Verlängerung der Überlebenszeit führt. Da das Rett Syndrom fast ausschließlich bei Mädchen vorkommt, soll auch die Wirkung der Knochenmarktransplantation bei weiblichen Knockin-Mäusen untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen