Charakterisierung des neuen kardialen Sarkomerproteins Calsarcin-1 im "knock-out"-Modell der Maus in vivo
Final Report Abstract
Eine Myokardhypertrophie entwickelt sich als Anpassung des Herzens an eine vermehrte Belastung, z.B. durch eine arterielle Hypertonie. Eine länger bestehende Hypertrophie ist jedoch mit dem Risiko für die Entwicklung eines kardiomyopathisehen Phänotyps assoziiert, welcher klinisch eine Herzinsuffizienz bzw. einen plötzlichen Herztodes zur Folge haben kann. Eine kritische Rolle in der molekularen Pathogenese der Myokardhypertrophie spielt die Phosphatase Calcineurin, welche bei Überexpression im Mausmodell eine massive Hypertrophie zur Folge hat. Wir konnten kürzlich mittels "Two-hybrid screens" erstmals eine direkt mit Calcineurin interagierende neue herz-/muskelspezifisch exprimierte Proteinfamilie beschreiben, die "Calsarcins". Zu weiteren Charakterisierung der Calsarcins generierten wir ein Calsarcin-1-defizientes Mausmodell. Während ungestresste "Knock-out"-Mäuse keinen offensichtlichen Phänotyp aufweisen, fuhrt eine hämodynamische Belastung durch Einengung der thorakalen Aorta zu einer ausgeprägt überschießenden Myokardhypertrophie, vereinbar mit der Hypothese dass die Calsarcin-1 via Calcineurin-Inhibition die zur Hypertrophie fuhrende Signaltransduktion moduliert und einen kardioprotektiven Effekt besitzt. Zur Überprüfung dieses Konzeptes und im Vorgriff auf ein jetzt beantragtes künftiges DFGProjekt (FR1289/5-1) etablierten wir zudem ein Calsarcin-1 überexprimierendes transgenes Mausmodell, in welchem wir eine nahezu vollständige Inhibition der pathologischen Hypertrophie nach chronischer Angiotensin-Infusion beobachten konnten. Die kontraktile Funktion der transgenen Herzen blieb trotz fehlender Hypertrophie normal, so dass die Überexpression von Calsarcui-1 möglicherweise ein neues kardioprotektives therapeutisches Prinzip darstellen könnte.
Publications
- Frank D, Kühn C, Katus HA, Frey N. The sarcomeric Z-disc: A nodal point in signalling and disease. J. Mol. Med. (2006) 84:446-68.
- Frey N, Barrientos T, Shelton J, Frank D, Rütten H, Gehring D, Kühn C, Lutz M, Rothermel B, Bassel-Duby R, Richardson JA, Katus HA, Hill JA, Olson EN. Mice lacking calsarcin-1 are sensitized to calcineurin signalling and display accelerated cardiomyopathy in response to pathological biomechanical stress. Nat. Med. (2004) 10: 1336-43
- Luedde M, Katus HA, Frey N. Novel molecular targets in the treatment of cardiac hypertrophy. Recent Pat. Rev. Cardiovasc. Drug Discov. (2006) 1:1-20.
