Herkunft, Dynamik, Funktion und Regulation Parasiten-spezifischer T-Zellen bei der experimentellen murinen Toxoplasmose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Parasit Toxoplasma (T. gondii) persistiert im Gehirn und wird durch intrazerebrale CD4 imd CD8 T-Zellen kontrolliert. Bei HIV-Patienten karm sich bei massiver Reduktion der CD4 T-Zellen eine reaktivierte Toxoplasma-Encephalitis entwickeln. Ziel des Antrages war es einen vertieften Einblick in die Fimktion und Regulation von T-Zellen bei der Toxoplasmose zu gewinnen. Im murinen Modell konnten wir durch CD4 T-Zell-Depletions-Experimente zeigen, dass eine optimale funktionelle, protektive Aktivität von intrazerebralen T. gondiispezifischen CD8 T-Zellen durch CD4 T-Zellen reguliert wird. Fehlen CD4 T-Zellen in der akuten oder chronischen Phase der TE ist die Interferon-y-Produktion und zytotoxische Aktiviät T. go«c?»*-spezifischer CDS T-Zellen reduziert. Diese Arbeiten sind von uns publiziert worden (Lütjen et al., Infecl Immun. (2006) 74:5790-5801). Derzeit ftihren wir unsere Arbeiten zur Bedeutung lymphatischer Organe fur die Induktion und Aufrechterhatung einer protektiven intrazerebralen CD8 T-Zell-Antwort gegen T. gondii fort. In einer weiteren Arbeit zu T. go/i(^»'-spezifischen T-Zellen, koimten wir zeigen, daß das in TZellen exprimierte Signaltransmolekül Proteinkinase C-0 notwendig ist, um eine ausreichend Menge protektiver Parasiten-spezifischer T-Zellen zu generieren. PKC-0'^" Mäuse generieren zu wenig T. gomin-spezifische T-Zellen in lymphatischen Organen und dem Gehirn und köimen daher intrazerebrale Toxoplasmen nicht kontrollieren. Letztendlich versterben PKC-9' ' Mäuse an einer nekrotisierenden Tbjcop/a^/Nö-Encephalitis. Diese Arbeiten sind derzeit zur Publikation eingereicht. Bereits publiziert haben wir die grundlegende Bedeutung von PKC-9 für die Generierung Listeria /wo«ocytogene5-spezifischer CD4 und CD8 T-Zellen (Sakowicz- Burkiewicz et al. (2008) J. Immunol 180: 5601-5612). Da Plasmodien, die Erreger der Malaria, genauso wie Toxoplasmen Apicomplexa und eng verwandte obligat intrazelluläre Parsiten sind, haben wir zusätzlich die Regulation und Funktion von T-Zellen in einem Vakzinierungsmodell der Malaria untersucht. Diese Arbeiten zeigten, daß alleine CD8 T-Zellen und nicht CD4 T-Zellen oder B-Zellen für die Protektion durch eine Vakzinienmg mit genetisch attenuierten Plasmodium berghei im Mausmodell verantwortlich sind. Der Schutz der CD8 T-Zellen wurde durch Interferon-y vermittelt und war komplett CD4 T-Zell-imabhängig. Diese Arbeiten smd ebenfalls publiziert worden (Mueller et al., (2007) Am. J. PathoL 171: 107-115).
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- A. K. Mueller, M. Deckert, K. Heiss, K. Goetz, K. Matuschewski, D. Schlüter. (2007). Genetically attenuated Plasmodium berghei liver stages persist and elicit sterile protection primarily via CD8 T cells. Am. J. Pathol. 171: 107- 115.
- A. K. Mueller, M. Deckert, K. Heiss, K. Goetz, K. Matuschewski, D. Schlüter. 2007. Correspondence: Assesment of antibody protection against malaria must be done by mosquito injection of sporozoites. Am. J. Pathol. 171: 1405- 1406.
- S. Lütjen, S. Soltek, S. Vima, M. Deckert, D. Schlüter (2006) Organ and disease-stage-specific regulation of Toxoplasma gondii-spccific CD8 T cell responses by CD4 T cells. Infect. hnmun. 74:5790-5801,
