Rolle des Neurofibromin bei hippokampaler Funktion und Plastizität

• Applicant: Dr. Dan Ehninger
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2004 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5433545

• Final Report Year: 2007

Final Report Abstract

Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine monogene Erkrankung bedingt durch heterozygote Mutationen im TSC1 oder TSC2 Gen und geht häufig mit geistiger Behinderung, Autismus und Epilepsie einher. Sogar TSC-Patienten mit normalem IQ weisen sehr häufig spezifische Lernbehinderungen und neuropsychologische Ausfälle auf, die Probleme im Bereich von Langzeit- und Arbeitsgedächtnis mit einschließen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Teile dieser kognitiven Sympotmatik in Mäusen mit einer heterozygoten Mutation im Tsc2 Gen (Tsc2+/- Mäuse) nachgestellt werden können. So fanden sich in Tsc2+/- Mäusen kognitive Defizite, die auf eine hippokampale Dysfunktion hinweisen: Schwächen im räumlichen Lernen, bei der Kontextdiskriminierung und ein spezifisches Fehlermuster in einem Arbeitgedächtnistest. Weiter konnte gezeigt werden, dass eine spezifische biochemische Veränderung (verstärkte TSC-mTOR Signaltransduktion) im Hippokampus von Tsc2+/- Mäusen die Schwelle für die Induktion der Spätphase von synaptischer Langzeitpotenzierung (L-LTP) herabsetzte. Obwohl weithin angenommen wurde, dass TSC-assoziierte kognitive Beeinträchtigungen durch eine gestörte Hirnentwicklung bedingt sind, konnte eine kurzfristige Behandlung erwachsener Tsc2+/- Mäuse mit dem mTOR-Antagonisten Rapamycin Lernstörungen und Veränderungen im Bereich synaptischer Plastizität aufheben. Darüber hinaus zeigte sich, dass Rapamycin die Entwicklung gravierender neurologische Symptome in einem anderen Mausmodell der tuberösen Sklerose (Mäuse mit einer homozygoten, inaktivierenden Mutation im Tsc1 Gen spezifisch in Neuronen des postnatalen Vorderhirns) weitgehend verhindert. Diese Befunde deuten darauf hin, dass Aspekte der mit der tuberösen Sklerose verbundenen kognitiven Symptomatik direkt durch verstärkte TSC-mTOR Signaltransduktion im entwickelten Gehirn verursacht werden und prinzipiell der therapeutischen Beeinflussung mit mTOR-Antagonisten zugänglich sind.

Publications

• Behavioral characterization of mouse models of tuberous sclerosis complex. 35th annual meeting of the Society for Neuroscience (Washington D.C., 2005)
  Ehninger D, Han S, Zhou Y, Li W, Shilyansky C, Kwiatkowski DJ, Ramesh V, Silva AJ
  
• Behavioral characterization of mouse models of tuberous sclerosis complex. Annual meeting of the Molecular and Cellular Cognition Society (Washington D.C., 2005)
  Ehninger D, Han S, Zhou Y, Li W, Shilyansky C, Kwiatkowski DJ, Ramesh V, Silva AJ
  
• Trafficking in emotions. Nat Neurosci: 8(5) (2005) 548-50
  Ehninger D, Matynia A, Silva AJ
  
• Conditional deletion of tumor suppressor Tsc1 in postnatal forebrain neurons leads to predominantly striatal neurodegeneration. Annual meeting of the Molecular and Cellular Cognition Society (Atlanta, 2006)
  Ehninger D, Han S, Ramesh V, Silva AJ
  
• Interactions between the NR2B Receptor and CaMKII Modulate Synaptic Plasticity and Spatial Learning. J Neurosci. 2007 Dec 12;27(50):13843-13853
  Zhou Y, Takahashi E, Li W, Halt A, Wiltgen B, Ehninger D, Li GD, Hell JW, Kennedy MB, Silva AJ
  
• Mouse models of tuberous sclerosis: cognitive and behavioral aspects. 2nd annual meeting of the Boston Autism Consortium, Broad Institute, Boston (Dec 3rd, 2007)
  Ehninger D
  
• Mouse models of tuberous sclerosis: cognitive and behavioral aspects. Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston (Dec 4th, 2007)
  Ehninger D
  
• Rapamycin-sensitive learning deficits and abnormal LTP in Tsc2+/- mice. 37th annual meeting of the Society for Neuroscience (San Diego, 2007)
  Ehninger D, Han S, Ramesh V, Silva AJ
  
• Rapamycin-sensitive macroencephaly in the Tsc1cc αCaMKII-Cre neuronal mouse model of tuberous sclerosis. International TSC Conference (Annapolis, 2007)
  Ehninger D, Han S, Kwiatkowski DJ, Ramesh V, Silva AJ
  
• Specific developmental disruption of disrupted-inschizophrenia-1 function results in schizophrenia-related phenotypes in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2007 Nov 13;104(46):18280-5
  Li W, Zhou Y, Jentsch JD, Brown RA, Tian X, Ehninger D, Hennah W, Peltonen L, Lönnqvist J, Huttunen MO, Kaprio J, Trachtenberg JT, Silva AJ, Cannon TD
  
• Neurogenesis in the adult hippocampus. Cell Tissue Res. 2008 Jan; 331(1):243-50
  Ehninger D, Kempermann G.