Untersuchung von albumin-gekoppelten Medikamenten in der Behandlung entzündlicher Erkrankungen

• Applicant: Privatdozent Dr. Christoph Fiehn
• Subject Area: Rheumatology
• Term: from 2004 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5433836

Zellen mit hohem Stoffwechselumsatz wie Tumor- oder Entzündungszelen decken ihren Aminosäuren-- und Energiebedarf durch Verstoffwechselung von albumin. Wir konnten zeigen, dass kovalent an Albumin gekoppeltes Methotrexat (MTX-HSA) sich bevorzugt in Tumoren und entzündlichem Gewebe wie den Pfoten von Arthritismäusen anreichert. MTX-HSA wird von Tumorzellen aber auch synovialen Fibroblasten von Patienten mit rheumatoider Arthritis aufgenommen und metabolisiert. MTX-HSA hat in Tiermodellenn eine gegenüber MTX überlegene Wirkung in der Prävention von Kollagen-induzierter Arthritis gezeigt. Das Ziel des Antrages ist die präklinische Weiterentwicklung der Therapie verschiedener entzündlicher Prozesse mit Albuminkonjugaten. Das humane SCID-Maus-Modell der rheumatoiden Arthritis und die durch Kollagen induzierte Arthritis der Maus sollen eingesetzt werden, um möglichst reale Bedingungen der Erkrankung beim Menschen zu erproben. Außerderm soll die Wirkung von Albuminkonjugaten in Modellen für entzündliche Augenerkrankungen untersucht werden, da am Auge durch intravitalmikroskopische Untersuchungen in einzigartiger Weise direkt Einblick auf die physiologische Blutzirkulation einschließlich der LeukozytenEndothel-Interaktion während Entzündungen genommen werden kann. Neben Methotrexat werden in der Therapie entzündlicher Erkrankungen sehr häufig über lange Zeit Glukokortikoide eingesetzt, die aber zu unerwünschten Nebenwirkungen wie Cushing-Syndrom oder Osteoporose führen. Die kovalente Kopplung von Glukokortikoid-Glukuroniden an Albumin führt zu einer Anreicherung am Zielort und hätte durch eine rasche und gezielte Freisetzung des Glukokortikoids durch lysosomale Glukuronidasen gegenüber niedermolekularen Glukokortikoiden den Vorteil der lokalen Freisetzung ohne systemische Nebenwirkung.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Persons: Dr. Matthias Becker; Dr. Eva Frei; Dr. Paul Kremer; Professor Dr. Ulf Müller-Ladner; Privatdozentin Dr. Elena Neumann