Präklinische Entwicklung radioaktiv markierter LHRH-Analoga zur in vivo-Detektion und Therapie von LHRH Rezeptor-exprimierenden Tumoren
Final Report Abstract
Nach anfänglichen Schwierigkeiten und mit Hilfe des Molekularen Modellings konnten radioaktiv markierten Substanzen entwickelt werden, die spezifisch an den GnRH-Rezeptor binden. Die Bindung entspricht nicht ganz derjenigen von Triptorelin, weist hingegen eine gute Internalisierung, aber auch eine schnelle Externalisierung auf. Die Substanzen zeigen eine hohe Stabilität in humanem Serum. Es sind zum ersten Mal radioaktiv markierte GnRH-Rezeptorliganden entwickelt worden, die eine spezifische Bindung an den Rezeptor zeigen. Das Potenzial zur Bildgebung und Therapie muss allerdings noch in Tierversuchen gezeigt werden. Obwohl die zunächst synthetisierten Peptide TM1-4 streng analog zum erfolgreich getesteten cytotoxischen GnRH Analogon AN-152 entwickelt wurden, zeigten diese Substanzen überraschenderweise keinerlei Bindung an den GnRH Rezeptor. Danach wurde Kontakt zu Herrn Dr. Ronald Kühne in Berlin aufgenommen. Er ist Spezialist für Molekulares Modelling von GPCR's. Dieser Teil führte nun zum Ziel, allerdings mit einer erheblichen Zeitverzögerung. Er hat uns die veränderten Substanzen AHP und Ava-Paba vorgeschlagen. Weiterhin sagte er uns, dass TM1-4 zu kurze Linker haben und aus diesem Grund eine Bindung nicht zu erwarten sei.
