Funktion, Regulation und Signalwege von SNARE Proteinen bei der Degranulation humaner Mastzellen
Final Report Abstract
Mastzellen sind Effektorzellen allergischer Erkrankungen, indem sie IgE vermittelt Mediatoren freisetzen. Durch die Sekretion einer Vielzahl von Zytokinen und Chemokinen spielen sie auch bei vielen nicht-allergischen Immunreaktionen eine wichtige Rolle. Voraussetzung für die Exozytose von Mediatoren ist die Fusion von vesikulärer Membran und Plasmamembran. SNARE Proteine sind bei diesem Prozess von zentraler Bedeutung. Im Fokus unseres Projekts stand die Expression, Interaktion und Regulation von SNARE Proteinen in menschlichen Mastzellen. Wir konnten zeigen, dass reife menschliche Mastzellen, die wir aus Darmgewebe isoliert haben, die SNARE Proteine SNAP-23, STX-2, STX-3, STX-4, STX-6, VAMP-3, VAMP-7 und VAMP-8 exprimieren. Wir fanden dass SNAP-23, STX-4, VAMP-7 und VAMP-8, aber nicht VAMP-2, für eine rasche Degranulation gespeicherter Mediatoren wie Histamin und β-Hexosaminidase erforderlich sind. Für die Freisetzung von de novo synthetisierten Chemokinen wie CCL2, CCL3, CCL4 und CXCL8 sind STX-3 und SNAP-23 erforderlich, während STX-6, STX-4, VAMP-7 und VAMP-8 teilweise beteiligt sind. Weiter konnten wir zeigen, dass humane Darmmastzellen die SNARE Komplex Bildung regulierenden akzessorische Proteine Munc18-1, Munc18-2, Munc18-3, Munc13-4, Rab3B, RAB3D, Rab27A, Rab27B, und SCAMP2 konstitutiv exprimieren, während Complexin II durch IL-4 induziert wird und für die gesteigerte Mediatorfreisetzung von humanen intestinalen Mastzellen nach IL-4 priming mitverantwortlich ist. Unsere Ergebnisse zeigen, dass als target neuer Therapieansätze für antiallergische Behandlungen das vesikuläre SNARE Protein VAMP-8 noch am ehesten in Frage kommt, aber auch, dass solche alternativen Therapiestrategien zu berücksichtigen haben, dass SNAREs nicht nur weit verbreitet exprimiert werden, sondern auch an der Freisetzung von immunregulatorischen Mediatoren beteiligt sind. Unsere Befunde zur Rolle von Adaptermolekülen wie Complexin II zeigen, dass auch solche regulatorischen Proteine als mögliche targets in Betracht kommen könnten.
Publications
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(See online at https://doi.org/10.1016/j.molimm.2011.09.011)
