Granzym B-sezernierende B-Zellen: Pathophysiologische Relevanz der bisherigen Befunde

• Antragsteller: Professor Dr. Bernd Jahrsdörfer
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 54370563

Als Hauptaufgabe von B-Zellen im Immunsystem wird die Produktion und Sekretion von Antikörpern betrachtet, als zytotoxische Zellen dagegen waren sie bisher nicht bekannt. Kürzlich stießen wir auf den überraschenden Befund, dass die Stimulation maligner B-Zellen von Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (B-CLL) mit Interleukin-21 (IL-21) und immunstimulatorischen Oligonukleotiden (CpG ODN) in diesen Zellen einen Phänotyp induziert, welcher dem von zytotoxischen T-Zellen (CTL) ähnlich ist. Nach Aktivierung mit IL-21 und CpG ODN oder B-Zell-Rezeptor-Stimulation produzieren und sezernieren B-CLL-Zellen statt Antikörper große Mengen an Granzym B. Gleichzeitig werden sie in den programmierten Zelltod (Apoptose) getrieben und in die Lage versetzt, Granzym B-abhängig Apoptose in unbehandelten bystander-B-CLL- Zellen zu induzieren. Weitergehende Untersuchungen lassen erkennen, dass dieser „zytotoxische“ Differenzierungsweg auch in aktivierten normalen B-Zellen und verschiedenen B-Zelllinien eingeleitet werden kann und dass mit IL-21 stimulierte B-Zellen nicht nur Granzym B, sondern prinzipiell auch die für eine zytotoxische Immunantwort wichtigen Moleküle Perforin und Interferon-γ produzieren können. Es bestehen außerdem Hinweise darauf, dass auch andere Zytokine und Zytokin-Kombinationen ähnliche Wirkungen auf B-Zellen haben können. Zusammengefasst legen diese Ergebnisse nahe, dass B-Zellen bezüglich ihres Phänotyps eine größere Plastizität haben und eine wichtigere Rolle in der zellulären zytotoxischen Antwort gegen virusinfizierte oder Tumor-Zellen im Körper spielen könnten als bislang angenommen. Unsere Befunde könnten weitreichende Konsequenzen für das Verständnis von Infekt-, Tumor- und Autoimmunologie haben und neue Perspektiven für die klinische Anwendung insbesondere bei B-CLL und anderen Erkrankungen eröffnen, deren Pathogenese B-Zell-Anomalien beinhaltet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen