Structural and functional analysis of the STAT6/coactivator complex formation in the interleukine-4 regulated transcription

• Applicant: Privatdozentin Dr. Edith Pfitzner
• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 2004 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5438482

In diesem Projekt soll der Mechanismus der Transkriptionsaktivierung durch den Signal Transdukter und Aktivator der Transkription, STAT6 auf der molekularen Ebene analysiert werden. STAT6 reguliert die Interleukin-4 (IL-4) induzierte Expression des Immunglobulin E-Gens und ist daher eine wichtige molekulare Zielstruktur für die therapeutische Unterbrechung dieses Signalweges bei allergischen Erkrankungen. Wir konnten zeigen, dass STAT6 mit seiner Transaktivierungsdomäne zwei unterschiedliche Koaktiviatoren rekrutiert, die die Transkriptionsaktivierung vermitteln. In dem beantragten Projekt sollen die strukturellen Voraussetzungen für die Rekrutierung dieser Koaktivitoren und deren Funktion in dem Prozess der Transkritionsaktivierung untersucht werden. NMR und Kristallisationsstudien werden eingesetzt, um Konformationsänderungen bei der Bildung der STAT6/Koaktiviatorkomplexe zu ermitteln. Mittels Chromatinimmunopräzipitation soll die Rekrutierung der endogenen Faktoren unter biologisch relevanten Bedingungen auf IL-4-regulierten Promotoren analysiert werden. Die identifizierten Strukturänderungen werden mittels Mutationsanalysen in funktionellen Testsystemen überprüft. Durch die Kombination der aktuellen Techniken aus Strukturbiologie und Zellbiologie können entscheidende neue Einsichten in den komplexen Transkriptionsregulationsmechanismus erlangt werden. Diese Erkenntnisse sollen letztlich zur Entwicklung synthetischer Inhibitoren der STAT6/Koaktiviatorkomplexbildung führen, die in der Therapie allergischer Erkrankungen eingesetzt werden soll.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Persons: Dr. Stefan Becker; Professor Dr. Christian Griesinger