Charakterisierung der humanen Membran-Progestinrezeptoren und ihrer Funktion im Myometrium
Final Report Abstract
Progesteron löst nicht nur genomische, sondern auch schnelle, nicht-genomische Effekte aus. Nachdem lange unklar war, über welche Rezeptoren die letzteren vermittelt werden, wurde im Jahre 2003 ein Progesteronbindungsprotein aus Fischovarien isoliert, das zu einer neuen Familie von Membran-Progestinrezeptoren (mPR) gehört und Homologe im Menschen besitzt. Die mPRs wurden als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren beschrieben, die nach Progestinbindung cAMP senken und die MAP-Kinase aktivieren. Ziel unseres Vorhabens war es, die humanen mPRs zu charakterisieren und ihre Rolle im Myometrium zu untersuchen. Sie boten eine interessante Erklärungsmöglichkeit für das Phänomen des "funktioneilen Progesteronentzugs" am Ende der Schwangerschaft. Sollten die mPRs hochgeregelt werden, könnte bei unvermindert hohem Progesteronspiegel ein Abfall des cAMP und somit Kontraktilität des Myometriums ausgelöst werden. Als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren würden die mPRs attraktive Ziele für pharmakologische Interventionen darstellen. Irn Verlauf unserer Untersuchungen konnten wir jedoch die den mPRs zugeschriebenen Charakteristika nicht bestätigen. Progesteronbehandlung von Zellen, die endogene oder transfizierte mPR-lsoformen exprimierten, führte weder zu einer Veränderung des cAMP-Spiegels noch des Phosphorylierungsstatus verschiedener MAP-Kinasen. Wir fanden die mPRs nicht in der Plasmamembran, sondern im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert und konnten auch keine Bindung von Progestinen an die mPRs feststellen. Die Expression der mPRs war am Ende der Schwangerschaft mit Wehentätigkeit heruntergeregelt. Zusammenfassend ziehen wir in Zweifel, dass mPRs bona fide Progesteronrezeptoren sind und können ihnen auch keine Rolle in der progesteronabhängigen Regulation der myometrialen Aktivität zuschreiben. Unsere Ergebnisse haben eine heftige Kontroverse ausgelöst, die wohl noch über einige Zeit ausgetragen werden wird.
Publications
- (2005) Regulated expression of putative membrane progestin receptor homologues in human endometrium and gestational tissues. J Endocrinol 187:89-101
Fernandes MS, Pierron V, Michalovich D, Astle S, Thornton S, Peltoketo H, Lam EWF, Gellersen B, Huhtaniemi I, Allen J, Brosens JJ
- (2006) Human homologs of the putative G protein-coupled membrane progestin receptors (mPRa, ß, and y) localize to the endoplasmic reticulum and are not activated by progesterone. Mol Endocrinol 20:3146-3164
Krietsch T, Fernandes MS, Kero J, Lösel R, Heyens M, Lam EW, Huhtaniemi I, Brosens JJ, Gellersen B
- (2008) Honey, we need to talk about the membrane progestin receptors. Steroids [epub ahead of print]
Fernandes MS, Brosens JJ, Gellersen B
(See online at https://doi.org/10.1016/j.steroids.2007.12.004)
