Charakterisierung von zirkulierenden MicroRNA-Signaturen während des Übergangs zur kastartionsresistenten Phase beim Prostatakarzinom

• Antragsteller: Pedro Pinto, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 544003877

Prostatakarzinom (PKa) stellt eine bedeutende globale Gesundheitsproblematik dar und rangiert an fünfter Stelle unter den führenden Ursachen von krebsbedingten Todesfällen bei Männern. Seine Inzidenz steigt mit dem Alter und betrifft hauptsächlich Männer über 65 Jahr. PKa kann von langsam wachsenden bis zu aggressiven Formen reichen. Ein wesentlicher Bestandteil des männlichen Fortpflanzungssystems, das Wachstum der Prostata, wird hauptsächlich durch den Androgenrezeptor (AR) und zugehörige Signalwege reguliert. Aberrante AR-Aktivität führt zu unkontrolliertem Wachstum von Prostatazellen und somit zum Auftreten von PKa. Konventionelle Behandlungen beinhalten hauptsächlich die Androgenentzugstherapie (AET), die darauf abzielt, die Testosteronswert zu reduzieren, die AR-Aktivität zu hemmen und das Karzinomwachstum zu behindern. PKa kann zu einem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (KRPK) fortschreiten, einer aggressiven Malignität, die eine Hormonresistenz entwickelt und nicht auf AET anspricht, was zu schlechten Überlebensraten führt. Eine rechtzeitige Erkennung ist wichtig, um das Überleben des Patienten zu optimieren. Obwohl der Prostata-spezifische Antigen (PSA) Test die aktuelle Diagnosemethode für PKa ist, fehlt es ihm an Spezifität, da er auch gutartige Prostatakonditionen erkennen kann und keine Informationen über die Schwere der Krankheit liefert. Mikro-RNAs (miRs) sind kleine Moleküle, die die Genexpression regulieren und im Blut und Urin gefunden werden können. Einzigartige miR-Signaturen wurden bei PKa und KRPK identifiziert, die das Potenzial bieten, PKa und den Beginn von KRPK zu erkennen. Jedoch ist unser Verständnis für die Ausschüttung von miRs durch Prostatazellen und deren Expression während KRPK begrenzt. Um diese Lücke zu schließen, haben wir ein fortschrittliches dynamisches 3D-Kulturmodell, ein mikrophysiologisches (MPS) Modell, entwickelt, das die Nachbildung und langfristige Untersuchung der PKa-Physiologie in einer kontrollierten Umgebung ermöglicht. Das Hauptziel unseres Vorschlags ist es, miR-Signaturen zu entschlüsseln, die auf den Übergang von PKa-Zellen von androgen-sensitiven zu androgen-insensitiven Bedingungen hinweisen. Unser Ziel ist es, die Progression von PKa-Zellen zur Kastrationsresistenz innerhalb der MPS-Kultur über einen erweiterten Zeitraum nachzubilden. Anschließend zielt das Projekt darauf ab, die Expressionsmuster von extrazellulären miRs, die von PKa-Zellen während dieses Übergangs freigesetzt werden, zu analysieren. Wir werden auch die biologischen Prozesse innerhalb der transformierten Zellen untersuchen und ihre Assoziation mit den identifizierten miRs analysieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen