Role of epithelial ion transport in the pathogenesis and as a therapeutic target of chronic inflammatory airway disease
Final Report Abstract
Mukusobstruktion und chronische Inflammation der Atemwege spielen eine zentrale Rolle für die Morbidität und Mortalität chronisch-obstruktiver Lungenerkrankungen wie Asthma bronchiale und Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF). Bei CF führt eine epitheliale Ionentransportstörung mit einem Defekt der CFTR Cl--Kanäle zu einer Austrocknung der Atemwegsoberflächen und über diesen Mechanismus zu einer Störung der mukoziliären Clearance, Mukusobstruktion und chronischer Inflammation. Über die Rolle des epitheliale Ionentransports bei anderen chronischobstruktiven Lungenerkrankungen ist bislang wenig bekannt. In einem Mausmodell für Asthma bronchiale konnten wir erstmals zeigen, dass es im Rahmen der Allergen-induzierten Atemwegsentzündung zu einer koordinierten Steigerung der epithelialen Mukussekretion und der Ionen- und Flüssigkeitssekretion kommt. Durch Untersuchungen an Knock-out Mäusen für verschiedene epitheliale Ionenkanäle konnten wir zeigen, dass der kürzlich identifizierte Cl--Kanal SLC26A9 entscheidend an der gesteigerten Flüssigkeitssekretion im Rahmen der allergischen Atemwegsentzündung beteiligt ist, und dass eine Funktionsstörung von SLC26A9 bei Mäusen mit experimentellem Asthma zu schwerer Mukusobstruktion führt. Umgekehrt konnten wir zeigen, dass die Mukusobstruktion im Asthma-Mausmodell durch pharmakologische Hemmung der Ionen- und Flüssigkeitsresorption mit Hilfe von Blockern des epithelialen Na+-Kanals (ENaC) signifikant reduziert werden kann. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass beim Asthma bronchiale i) eine koordinierte Regulation der Mukus- und Ionensekretion erforderlich ist um bei Allergen-induzierter Inflammation und Mukushypersekretion eine adäquate Befeuchtung der Atemwegsoberflächen zu gewährleisten, ii) eine Fehlregulation der beteiligten Ionenkanäle zur Austrocknung der Atemwegsoberflächen und mukoziliärer Dysfunktion führt, und iii) eine pharmakologische Verbesserung der Befeuchtung eine effektive Strategie zur Behandlung der Mukusobstruktion darstellen könnte. In einem Mausmodell mit CF-ähnlicher Lungenerkrankung konnten wir zeigen, dass Mukusobstruktion zu einer hypoxischen Schädigung des Atemwegsepithels und Freisetzung von Interleukin-1α (IL-1α) aus nekrotischen Epithelzellen führt. Weiter konnten wir nekrotische Epithelzellen in Atemwegen von Patienten mit Mukoviszidose und COPD nachweisen und zeigen, dass das Ausmaß der epithelialen Nekrosen mit dem Schweregrad der Mukusobstruktion korreliert. Mit Hilfe von IL-1 Rezeptor Knock-out Mäusen konnten wir nachweisen, dass IL-1α vermittelte Aktivierung des IL-1R/MyD88-Signalwegs in hypoxischen Atemwegen zu einer sterile neutrophile Entzündung sowie strukturellen Lungenschäden führt. Durch pharmakologische Hemmung mit dem IL-1 Rezeptorantagonist Anakinra konnte sowohl die neutrophile Entzündung als auch die Gewebeschädigung signifikant reduziert werden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Mukus-bedingte hypoxische Schädigung des Atemwegsepithels eine wichtige Rolle in der Pathogenese der chronischen neutrophilen Inflammation bei CF spielen und der IL- 1R/MyD88-Signalweg als neuer anti-inflammatorischer Angriffspunkt dienen könnte. Zusammengenommen führten unsere Untersuchungen zu neuen Erkenntnissen zur Rolle der (Dys)Regulation des epithelialen Ionentransports in der vivo Pathogenese der Mukusobstruktion und Inflammation und zur Identifikation neuer mukolytischer und anti-inflammatorischen Strategien zur Therapie chronisch-obstruktiver Lungenerkrankungen.
Publications
- Airway surface liquid volume regulation determines different airway phenotypes in liddle compared with βENaC-overexpressing mice. J Biol Chem 2010;285:26945-26955
Mall MA, Button B, Johannesson B, Zhou Z, Livraghi A, Caldwell RA, Schubert SC, Schultz C, O'Neal WK, Pradervand S, Hummler E, Rossier BC, Grubb BR, Boucher RC
- Allergic airway inflammation induces a pro-secretory epithelial ion transport phenotype in mice. Eur Respir J 2010;36:1436-1447
Anagnostopoulou P, Dai L, Schatterny J, Hirtz S, Duerr J, Mall MA
- United States Patent No. 7514593, 10.08.2010. Animal model for chronic obstructive pulmonary disease and cystic fibrosis. Proprietor: The University of North Carolina a Chapel Hill, NC, USA
Richard C. Boucher, Wanda O’Neal, Barbara Grubb and Marcus A. Mall
- European Patent No. 2114407 B1, 06.04.2011. Use of sodium channel blockers for early therapy of obstructive lung disease. Proprietor: University of Heidelberg, Germany
Marcus A. Mall
- CFTR regulates early pathogenesis of chronic obstructive lung disease in βENaC-overexpressing mice. PLOS ONE 2012;7:e44059
Johannesson B, Hirtz S, Schatterny J, Schultz C, Mall MA
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0044059) - mCLCA3 does not contribute to calcium-activated chloride conductance in murine airways. Am J Respir Cell Mol Biol 2012;47:87-93
Mundhenk L, Johannesson B, Anagnostopoulou P, Braun J, Bothe MK, Schultz C, Mall MA, Gruber AD
(See online at https://doi.org/10.1165/rcmb.2010-0508OC) - SLC26A9-mediated chloride secretion prevents mucus obstruction in airway inflammation. J Clin Invest 2012;122:3629-3634
Anagnostopoulou P, Riederer B, Duerr J, Michel S, Binia A, Agrawal R, Liu X, Kalitzki K, Xiao F, Chen M, Schatterny J, Hartmann D, Thum T, Kabesch M, Soleimani M, Seidler U, Mall MA
(See online at https://doi.org/10.1172/JCI60429) - Hypertonic saline is effective in the prevention and treatment of mucus obstruction, but not airway inflammation, in mice with chronic obstructive lung disease. Am J Respir Cell Mol Biol 2013;49:410-417
Graeber SY, Zhou-Suckow Z, Schatterny J, Hirtz S, Boucher RC, Mall MA
(See online at https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0050OC) - Airway Mucus Obstruction Triggers Macrophage Activation and MMP12- dependent Emphysema. Am J Respir Cell Mol Biol 2014;51:709-20
Trojanek JB, Cobos-Correa A, Diemer S, Kormann M, Schubert SC, Zhou-Suckow Z, Agrawal R, Duerr J, Wagner CJ, Schatterny J, Hirtz S, Sommerburg O, Hartl D, Schultz C, Mall MA
(See online at https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0407OC) - Hypoxic epithelial necrosis triggers neutrophilic inflammation via IL-1 receptor signaling in cystic fibrosis lung disease. Am J Respir Crit Care Med, Vol 191 No. 8, April 2015
Fritzsching B, Zhou-Suckow Z, Trojanek JB, Schubert SC, Schatterny J, Hirtz S, Agrawal R, Muley T, Kahn N, Sticht C, Gunkel N, Welte T, Randell SH, Länger F, Schnabel P, Herth F, Mall MA
(See online at https://doi.org/10.1164/rccm.201409-1610OC)
