Zerebraler Energiemetabolismus und Allokation bei neuronaler Aktivierung/Inhibition
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In Teilprojekt 4 der ersten Förderperiode von KFO 126 konnte gezeigt werden, dass dem zerebralen Gehalt an Hochenergiephosphaten unter systemischer Hypo- und Hyperglykämie gegenüber der Peripherie der Vorrang gegeben wird, das Gehirn also intrinsisch Allokation betreibt. Basierend auf diesen Erkenntnissen hatte Teilprojekt B2 zum Ziel, diese zerebrale Energieabforderung (Allokation) weiter zu fokussieren, ihre Modulierbarkeit zu testen und Zusammenhänge mit der metabolischen Regulation auf Systemebene in einer Reihe von experimentellen Human-Studien näher zu beleuchten. Zunächst gelang es, den für das Selfish Brain-Modell entscheidenden Nachweis zu erbringen, dass adipöse Menschen entsprechend der Grundannahme nicht nur einen signifikant geringeren Gehalt an Hochenergiephosphaten im Hirn aufweisen als normalgewichtige Personen, sondern es innerhalb eine Kollektivs von adipösen, untergewichtigen und normalgewichtigen Probanden sogar einen direkten inversen Zusammenhang zwischen zerebralen Hochenergiephosphaten und body mass index (BMI) gibt. In der Tat scheint also die zerebrale Energieallokation mit der Körpermasse in Zusammenhang zu stehen, was auf eine Allokationsstörung bei erhöhtem Körpergewicht schließen lässt. Die für die gesamte Forschergruppe grundlegende Arbeit wurde 2009 mit dem Ernst und Berta Scharrer-Preis (PI Oltmanns) ausgezeichnet. In diesem Zusammenhang konnten wir ebenfalls zeigen, dass auch untergewichtige Probanden - analog wie adipöse - eine Glukoseintoleranz aufweisen, was bislang nicht bekannt war und in seiner Deutlichkeit überrascht. In einem folgenden Ansatz sollte die Annahme getestet werden, dass durch direkte Stimulation bzw. Suppression des neuronalen Energieverbrauchs Allokationsprozesse vom Gehirn initiiert werden mit entsprechenden Auswirkungen auf systemischer Ebene. Zur Überprüfung dieser Hypothese wurde der neuronale Energiebedarf unter konstanter peripherer Energiezufuhr (mittels euglykämischer Clamps) durch direkte Aktivierung mittels transkranieller Gleichstromstimulation (tDCS) bzw. Inhibition durch Hypoxie-Induktion moduliert und dessen Manifestation auf neuroenergetischer, endokriner und metabolischer Ebene beim Menschen untersucht. Die Ergebnisse zeigen hypothesengerecht, dass die tDCS in der Tat zu einem initialen Abfall der zerebralen Hochenergiephosphate mit anschließender Überkompensation führt, was auf eine erhöhte Allokation schließen lässt, und umgekehrt Hypoxie einen dauerhaften Abfall des zerebralen Energiegehalts bewirkt. Der biphasische Verlauf der zerebralen Hochenergiephosphate nach tDCS korreliert darüber hinaus beeindruckend deutlich mit einem signifikanten Anstieg der systemischen Glukosetoleranz und einer Deaktivierung beider Stressachsen. Diese Daten lagen auch einer Reihe von mathematischen Modellbildungen hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen Hirnenergie und systemischem Glukosestoffwechsel zugrunde. In einer weiteren Studie konnten wir darüber hinaus nachweisen, dass die Höhe der zerebralen Hochenergiephosphate einen Prädiktor für die anschließend verzehrte Menge an Kalorien darstellt. Erhöht man nun den zerebralen Energiestatus durch intranasale Gabe von Insulin, so sinkt die Kalorienaufnahme in Abhängigkeit vom Anstieg der Hochenergiephosphate im Hirn. Diese Daten verdeutlichen überzeugend, dass die menschliche Nahrungsaufnahme - entsprechend dem Selfish Brain-Modell - zentral vom zerebralen Energiestatus abhängt. In einer weiteren Studie haben wir die Auswirkungen von experimentell induziertem psychologischem Stress (mittels modifiziertem TSST) auf die neuronale Aktivierung und die zerebralen Energiehomöostase untersucht. Die Daten sind derzeit noch in der finalen Auswertung, deuten aber bereits auf hypothesenkonforme Erkenntnisse hin.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Differential energetic response of brain vs. skeletal muscle upon glycemic variations in healthy humans. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 294:R12-R16, 2008
Oltmanns KM, Melchert UH, Scholand-Engler HG, Howitz MC, Schultes B, Schweiger U, Hohagen F, Born J, Peters A, Pellerin L
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajpregu.00093.2007) - Acute hypoxia increases serum BDNF but not NGF in healthy young men. J Neural Transm 116:1221-1225, 2009
Hubold C, Lang UE, Gehring H, Schultes B, Schweiger U, Born J, Fehm HL, Peters A, Hellweg R, Oltmanns KM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00702-009-0257-2) - Evidence for a relationship between body mass and energy metabolism in the human brain. J Cereb Blood Flow Metab 30:1403-1410, 2010 (Ernst und Berta Scharrer-Preis 2009)
Schmoller A, Hass T, Strugovshchikova O, Melchert UH, Scholand-Engler HG, Peters A, Schweiger U, Hohagen F, Oltmanns KM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038%2Fjcbfm.2010.48) - Short Hypoxia Does not Affect Plasma Leptin in Healthy Men under Euglycemic Clamp Conditions. Int J Endocrinol 270698, 2009
Schmoller A, Gehring H, Schweiger U, Peters A, Schultes B, Oltmanns KM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1155/2009/270698) - Compact energy metabolism model: brain controlled energy supply. J Theor Biol 264:1214-1224, 2010
Goebel B, Langemann D, Oltmanns KM, Chung M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2010.02.033) - Evidence for a direct relationship between VEGF and BMI independent of insulin sensitivity by glucose clamp procedure in a homogenous group healthy young men. PLoS ONE 5:e12610, 2010
Loebig M, Klement J, Schmoller A, Betz S, Heuck N, Schweiger U, Peters A, Schultes B, Oltmanns KM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0012610) - Brain energy consumption induced by electrical stimulation promotes systemic glucose uptake. Biol Psychiatry 70:690-695, 2011
Binkofski F, Loebig M, Jauch-Chara K, Bergmann S, Melchert UH, Scholand-Engler HG, Schweiger U, Pellerin L, Oltmanns KM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2011.05.009) - Impaired glucose tolerance in healthy men with low body weight. Nutr J 10:16, 2011
Jauch-Chara K, Schmoller A, Oltmanns KM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1186/1475-2891-10-16) - Mathematical modeling of the biphasic dopaminergic response to glucose. J Biomed Sci 4:136-145, 2011
Chung M, Goebel B, Peters A, Oltmanns KM, Moser A
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.4236/jbise.2011.42020) - Memantine prevents hypoglycemiainduced decrements of the cerebral energy status in healthy subjects. J Clin Endocriol Metab 96:E384-388, 2011
Willenborg B, Schmoller A, Caspary J, Melchert UH, Scholand-Engler HG, Jauch- Chara K, Hohagen F, Schweiger U, Oltmanns KM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1210/jc.2010-1348) - Robust modeling of appetite regulation. J Theor Biol 291:65-75, 2011
Goebel B, Chung M, Oltmanns KM, Peters A, Langemann D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2011.09.012) - Intranasal Insulin Suppresses Food Intake via Enhancement of Brain Energy Levels in Humans. Diabetes 61:2261-2268, 2012
Jauch-Chara K, Friedrich A, Rezmer M, Melchert UH, Scholand-Engler HG, Hallschmid M, Oltmanns KM
(Siehe online unter https://doi.org/10.2337/db12-0025)
