Somatische Modifikatoren des hereditären Parkinsonismus

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Joanne Trinh, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 544202071

Das X-chromosomale Dystonie-Parkinson-Syndrom (XDP) ist eine auf den Philippinen endemische Krankheit, die durch Dystonie und Parkinsonismus im Erwachsenenalter gekennzeichnet ist. Sie wird durch einen Volumenverlust des Striatums infolge einer SVA-Retrotransposon-Insertion in Intron 32 des TAF1-Gens verursacht. XDP gehört zu einer großen, ständig wachsenden Klasse von ca. 50 Krankheiten, die durch instabile Tandemwiederholungen und insbesondere durch einen Typ von eingefügten Wiederholungen verursacht werden. Meine Gruppe hat kürzlich einen völlig neuen Modifikator bei XDP identifiziert, eine Unterbrechung der Wiederholungen, die in somatischer Mosaikform vorliegt. Dieser Mosaikmodifikator kommt sowohl im Blut als auch im Gehirn vor. Wir haben den neuen Begriff mosaische divergente Wiederholungsunterbrechungen geprägt, die sowohl die Motivlänge als auch die Sequenz (mDRILS) des kanonischen Motivs betreffen, das innerhalb der erweiterten SINE-VNTR-Alu(AGAGGG)n-Wiederholung von TAF1 vorliegt. Ein spezifisches mDRILS-Motiv wirkt sich schützend auf das Alter bei Krankheitsbeginn (AAO) aus und erhöht die Stabilität der Wiederholung. Weitere Untersuchungen darüber, wie dieser Mosaikmechanismus in Familien mit XDP über Generationen hinweg weitergegeben wird und wie er sich in zellulären Modellen verhält, sind daher von großer Bedeutung. Die bei XDP identifizierten mDRILS festigen den Status der Krankheit als Modell für die Untersuchung genetischer Modifikatoren. Die somatischen genetischen Faktoren, die bei XDP gefunden wurden, lassen sich potenziell auch auf andere Formen von Parkinsonismus übertragen. Wir stellen nun die Hypothese auf, dass mDRILS den Krankheitsbeginn in XDP-Familien über Generationen modifizieren, sich im Laufe der Zeit im Blut verändern, in zellulären Modellen und im Hirngewebe vorhanden sind und dass somatischer Mosaizismus auch bei weiteren Parkinsonsyndromen beobachtet werden kann. Unser Ziel ist es, mit Hilfe von Long-Read-Sequenzierung und optischem Mapping die familiäre Transmission von Wiederholungslängen und mDRILS in Blut-DNA aus zahlreichen XDP-Familien sowie die Stabilität von mDRILS in zellulären Modellen und Hirnregionen über einen längeren Zeitraum zu untersuchen und festzustellen, ob somatische Varianten auch das Parkinson-Risiko beeinflussen. Die Entdeckung einer neuartigen genetischen Grundlage birgt ein großes Potenzial für die Identifizierung von Lebensstilfaktoren, die sich auf die somatischen Veränderungen auswirken sowie für die Untersuchung von neu benannten Genen mit somatischen Varianten. Diese genetischen Modifikatoren für erbliche Formen des Parkinsonismus werden bei der Beratung individueller Patienten helfen und neue Ansätze für Behandlungsansätze im Rahmen der personalisierten Medizin liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen