Untersuchung des Beitrags genetischer Risikovariation in G-Quadruplex-Regionen zu COVID-19 und anderen genetisch-komplexen Merkmalen

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Kerstin Ludwig; Professorin Dr. Katrin Paeschke
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 544278214

In den letzten Jahren haben technologische Fortschritte im Bereich der Genomik unsere Fähigkeit, genetische Risikovarianten für Krankheiten zu identifizieren, erheblich verbessert. Dagegen hinkt unser Verständnis darüber, wie genau diese Varianten die Funktionsweise des Genoms beeinflussen und zu menschlichen Merkmalen oder Erkrankungen führen, der stetig steigenden Anzahl identifizierter Varianten hinterher. Dies gilt besonders für Varianten im nicht-kodierenden Bereich des Genoms, welches den größten Teil unseres Genoms umfasst und eine Vielzahl der Varianten, die mit häufigen Erkrankungen assoziiert sind, enthält. Für die Identifizierung möglicher neuer Krankheitsmechanismen bietet die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Biochemie, Zellbiologie und Humangenetik enormes Potenzial. Es wird angenommen, dass genetische Varianten in nicht-kodierenden Regionen, z.B. Einzelbasenaustausche (sog. SNVs), menschliche Merkmale und Krankheiten beeinflussen, indem sie die Programme zur Genexpression räumlich und zeitlich regulieren. Bisher konzentrierte sich die Forschung dabei hauptsächlich auf die kanonische B-DNA-Struktur und ließ dabei nicht-kanonische (Nicht-B-)DNA-Strukturen, einschließlich Guanin-Quadruplex-Strukturen (G4), außer Acht. Dabei können G4-Strukturen über die Primärsequenz hinaus biologische Informationen enthalten. Obwohl die Auswirkungen somatischer Mutationen auf die Bildung und Stabilität von Nicht-B-DNA bei Krebs erforscht wurden, wurde der Einfluss konstitutioneller Varianten auf die Bildung von G4-Strukturen bisher nur wenig untersucht. Das aktuelle Projekt zielt darauf ab, häufige krankheitsassoziierte SNVs im Kontext nicht-kanonischer DNA-Strukturen, besonders G4, zu untersuchen. Dem liegt die Hypothese zugrunde, dass genetische Varianten in Sequenzen mit Potenzial zur G4-Bildung eine Rolle bei multifaktoriellen Merkmalen spielen könnten. Es wird angenommen, dass krankheitsassoziierte Varianten (i) die Bildung von G4s direkt beeinflussen könnten und (ii) die durch G4s vermittelte Genexpression auf kontextspezifische Weise verändern könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen